早期左甲狀腺素鈉治療對(duì)甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒甲狀腺素與各項(xiàng)發(fā)育的影響

聶春霞，李 麗，李曉鵬，萬(wàn)程全

(洛陽(yáng)市婦幼保健院新生兒科，洛陽(yáng) 471000)

甲狀腺功能低下是早產(chǎn)兒的常見病，主要因早產(chǎn)兒各系統(tǒng)發(fā)育不全、下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)的功能紊亂所致[1-2]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]，出生體重不足1500 g的早產(chǎn)兒發(fā)生甲狀腺功能低下的概率約為1/300。該病的臨床癥狀以反應(yīng)遲鈍、食欲不振、嗜睡等為主，會(huì)在一定程度上影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。當(dāng)前臨床針對(duì)甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒的治療尚缺乏統(tǒng)一定論，因此其治療方案也存在爭(zhēng)議。本研究參照歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)相關(guān)指南[4]，對(duì)促甲狀腺激素水平超過10 mIU/L的早產(chǎn)兒予以常規(guī)治療聯(lián)合早期左甲狀腺素鈉治療，并對(duì)比單純常規(guī)治療的效果差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選出2019年1月～2020年1月本院新生兒科的92例甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒，根據(jù)不同治療方案將其分成A組與B組，每組46例。A組：男性25例，女性21例；出生胎齡24～37周，平均胎齡(31.35±2.03)周；日齡0～22天，平均日齡(8.64±2.34)天；出生體重1200～2000 g，平均體重(1850±110)g；出生身長(zhǎng)35～48 cm,平均身長(zhǎng)(43.05±3.61)cm；出生頭圍25～36 cm,平均頭圍(30.34±2.01)cm；分娩方式中，陰道分娩21例、剖宮產(chǎn)25例。B組：男性24例，女性22例；出生胎齡24～37周，平均胎齡(31.31±2.05)周；日齡0～22天，平均日齡(8.67±2.32)天；出生體重1200～2000 g，平均體重(1800±120)g；出生身長(zhǎng)35～48 cm,平均身長(zhǎng)(43.09±3.59)cm；出生頭圍25～36 cm,平均頭圍(30.35±2.03)cm；分娩方式中，陰道分娩20例、剖宮產(chǎn)26例。對(duì)比兩組早產(chǎn)兒的一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病歷真實(shí)、完整。② 胎齡<37周。③ 經(jīng)臨床診斷證實(shí)，符合《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》[5]中有關(guān)甲狀腺功能低下的診斷規(guī)定。④ 促甲狀腺激素水平超過10 mIU/L。⑤ 家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知曉且同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 先天性疾病者。② 合并其他并發(fā)癥者。③ 對(duì)研究藥物過敏者。④ 出院后失訪者。

1.2 研究方法

A組：予以常規(guī)治療，包括靜滴營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、早期微量喂養(yǎng)、呼吸支持、保暖等，感染者予以抗感染治療。每2周復(fù)查1次，直至甲狀腺素水平復(fù)常(促甲狀腺激素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素的檢測(cè)值均恢復(fù)正常)。

B組：予以常規(guī)治療聯(lián)合早期左甲狀腺素鈉治療。常規(guī)治療方法同A組；左甲狀腺素鈉片[Merck Serono GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065，原注冊(cè)證號(hào)H20140052，規(guī)格50 μg(以左甲狀腺素鈉計(jì))]口服5 μg/(kg·d)，甲狀腺素水平基本復(fù)常后逐漸減量，甲狀腺素水平復(fù)常則停藥；每2周復(fù)查1次，直至甲狀腺素水平復(fù)常。

1.3 觀察指標(biāo)

6月齡時(shí)隨訪，分別進(jìn)行如下觀察指標(biāo)的檢測(cè)，并進(jìn)行兩組的比較。① 甲狀腺素水平：指標(biāo)包括促甲狀腺激素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素。分別于早產(chǎn)兒入組時(shí)采集臍帶血，運(yùn)用Roche cobs e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光酶免疫分析儀檢測(cè)；入組后每2周采集血清，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法(意大利 Liaison 公司，化學(xué)發(fā)光儀)檢測(cè)。促甲狀腺激素的正常值范圍為0.35～5.00 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸的正常值范圍為2.1～6.3 pmol/L，游離甲狀腺素的正常值范圍為9.5～24.5 pmol/L[6]。② 生長(zhǎng)發(fā)育情況：隨訪6月齡時(shí)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行判定，包括身高、體重。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)0～18歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線》[7]。③ 智力發(fā)育與運(yùn)動(dòng)發(fā)育：隨訪6月齡時(shí)運(yùn)用貝利嬰兒發(fā)展量表中的智力發(fā)育指數(shù)(MDI評(píng)分)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI評(píng)分)進(jìn)行智力發(fā)育與運(yùn)動(dòng)發(fā)育的評(píng)分。<70分為發(fā)育延遲；≥90分為發(fā)育正常[8]。④ 隨訪6月齡時(shí)評(píng)價(jià)總體療效：顯效，癥狀消失、甲狀腺素水平復(fù)常；有效，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，甲狀腺素水平復(fù)常；無(wú)效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?%)=(顯效+有效)/N×100%[9]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺素水平比較

6月齡時(shí)隨訪，B組的促甲狀腺激素低于A組；游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素均高于A組(P<0.05)。見表1。

表1 甲狀腺素水平比較

2.2 生長(zhǎng)發(fā)育情況比較

6月齡時(shí)隨訪,B組的身高、體重均大于A組(P<0.05)。見表2。

表2 發(fā)育情況比較

2.3 智力發(fā)育與運(yùn)動(dòng)發(fā)育比較

6月齡時(shí)隨訪,B組的MDI評(píng)分、PDI評(píng)分均高于A組(P<0.05)。見表2。

2.4 總體療效比較

A組用藥療程為(52.54±10.56)天，B組為(35.92±7.12)天，B組的用藥療程短于A組(t=8.851，P=0.000)。6月齡時(shí)隨訪,兩組均有甲狀腺指標(biāo)恢復(fù)到正常水平的患兒，A組有35例、B組有43例。見表3。B組的總有效率高于A組(P<0.05)。見表4。

表3 6月齡時(shí)甲狀腺指標(biāo)恢復(fù)到正常水平的患兒比例 n=46,n(%)

表4 總體療效對(duì)比 n=46，n(%)

3 討論

甲狀腺功能低下在早產(chǎn)兒中具有較高的患病率，且胎齡越小患病率越高[10]。該病的臨床癥狀以低代謝為主，包括胎便排出延遲、低體溫、四肢發(fā)冷、喂養(yǎng)困難等[11]。該病屬于自限性疾病，持續(xù)時(shí)間難以預(yù)測(cè)，但即使是暫時(shí)性也可能造成腦損傷，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育障礙，出現(xiàn)生長(zhǎng)、智力、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等發(fā)育遲緩，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致腦癱[12-13]。因此，臨床針對(duì)該病必須引起高度重視，及早診治。

左甲狀腺素鈉為人工合成藥，服用后可在機(jī)體中代謝并生成三碘甲狀腺原氨酸，繼而補(bǔ)充人體缺乏的甲狀腺激素，達(dá)到治療甲狀腺功能低下的目的[14-15]。該藥還可促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝，提高交感腎上腺系統(tǒng)的感受性，口服給藥的吸收率約為50%，且能在機(jī)體中大量?jī)?chǔ)存，其藥理作用與生理激素相似，能夠維持生長(zhǎng)發(fā)育，因此成為臨床治療甲狀腺功能低下的常用藥物[16-17]。對(duì)于左甲狀腺素鈉的使用劑量，高靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，8 μg/(kg·d)是較為理想的劑量；韓風(fēng)榮等[19]報(bào)道則指出，低初始劑量左甲狀腺素鈉[2～6 μg/(kg·d)]可達(dá)到有效的治療效果。鑒于本組患兒的用藥時(shí)間較長(zhǎng)，為了保證用藥安全，給藥劑量調(diào)整為5 μg/(kg·d)。

甲狀腺素水平恢復(fù)情況是臨床評(píng)價(jià)甲狀腺功能低下治療效果的重要指標(biāo)[20]。甲狀腺功能低下發(fā)展到最終狀態(tài)會(huì)形成甲低[21]。臨床對(duì)于該病是否需要治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致患兒的預(yù)后存在明顯差異[22]。劉麗芳等[23]認(rèn)為，可根據(jù)早產(chǎn)兒促甲狀腺激素水平確定治療方案，該臨床實(shí)踐表明，經(jīng)治療后患兒的預(yù)后優(yōu)于未經(jīng)治療的患兒。本研究對(duì)比結(jié)果顯示，B組早產(chǎn)兒治療后的甲狀腺素水平優(yōu)于A組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期應(yīng)用左甲狀腺素鈉，能夠進(jìn)一步改善患兒的甲狀腺素水平。各項(xiàng)發(fā)育的對(duì)比結(jié)果顯示，B組的身高、體重大于A組，且MDI評(píng)分、PDI評(píng)分均高于A組，提示B組早產(chǎn)兒的各項(xiàng)發(fā)育均優(yōu)于A組，證實(shí)早期左甲狀腺素鈉對(duì)患兒各項(xiàng)發(fā)育有積極影響。本研究在隨訪至6月齡時(shí),A組有35例患兒甲狀腺指標(biāo)恢復(fù)到正常水平、B組有43例。兩組的總體療效對(duì)比結(jié)果顯示，B組的總有效率高于A組，進(jìn)一步證實(shí)，常規(guī)治療聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療對(duì)甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。目前，國(guó)外臨床研究中多著重于對(duì)甲狀腺功能低下妊娠期婦女的妊娠結(jié)局及其早產(chǎn)兒發(fā)育情況進(jìn)行考察，與本研究相關(guān)內(nèi)容的國(guó)外研究較少，因此本研究具有一定的創(chuàng)新性與指導(dǎo)意義。

值得一提的是，大多數(shù)早產(chǎn)兒的血清甲狀腺水平在出生后6周左右可恢復(fù)至正常水平，所以是否對(duì)患兒進(jìn)行早期治療的意見尚不統(tǒng)一[24]。吳可等[25]研究發(fā)現(xiàn)，早期用左甲狀腺素鈉片治療早產(chǎn)兒甲狀腺功能低下癥可獲得滿意的臨床療效，且患兒經(jīng)治療后的甲狀腺水平均達(dá)到正常范圍。Hennessey等[26]通過對(duì)最近10年的英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，認(rèn)為目前的臨床證據(jù)并不足以支持甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒的聯(lián)合治療，但單用左甲狀腺素鈉治療的效果是明確的。而本研究組患兒治療后的甲狀腺素水平與各項(xiàng)發(fā)育情況均得到了一定的改善，且治療期間未發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素鈉所致的不良反應(yīng)，因此，認(rèn)為早期使用左甲狀腺素鈉治療該病是可行的。

綜上所述，早期左甲狀腺素鈉治療對(duì)甲狀腺功能低下早產(chǎn)兒的療效確切，可明顯改善患兒的甲狀腺素水平，且能促進(jìn)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、智力發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育，臨床總有效率高，值得推廣。