急性腦梗死患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與頸動脈易損斑塊的關(guān)系

張娟，張春梅，陳偉男

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150001）

急性腦梗死（acute cerebral infarction, ACI）約占腦梗死的87%[1]。動脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生、發(fā)展的重要病因[2]。有研究表明，斑塊的性質(zhì)對腦梗死事件發(fā)生的風(fēng)險比斑塊引起的狹窄程度高[3]。炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的過程，同時也與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）可作為全身系統(tǒng)反應(yīng)的炎癥指標(biāo)[5]。JIANG 等[6]報道NLR 與頸動脈斑塊的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，但關(guān)于NLR 與斑塊性質(zhì)的研究較少。本研究旨在探究ACI 患者外周血NLR 與頸動脈易損斑塊的相關(guān)性，為臨床評估ACI頸動脈斑塊風(fēng)險提供較為方便的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2018年1月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院卒中病房住院的ACI 患者271 例。其中，男性150例，女性121例；平均年齡（64.88±10.21） 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者首次發(fā)病，符合1995年第4 屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 證實發(fā)生ACI≤3 d；②入院24 h 內(nèi)接受頸動脈超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血、腦動脈夾層、顱內(nèi)靜脈竇血栓或煙霧病引起的腦卒中；②其他顱內(nèi)病變（腦腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血）；③伴急性冠脈綜合征，既往有嚴(yán)重心功能衰竭、心房顫動及顯著的瓣膜?。虎苈宰枞苑尾?、肝或腎臟功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；⑤服用抗炎藥物、免疫抑制劑及他汀類藥物；⑥入院前6 個月內(nèi)有過手術(shù)或者創(chuàng)傷性疾病，發(fā)病前1 周內(nèi)有明確感染病史。本研究納入患者根據(jù)頸動脈超聲檢查分為無斑塊組和有斑塊組，分別有84 和187 例，有斑塊組依據(jù)斑塊超聲特點分為穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組，分別有83例和104例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病史等。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已診斷為糖尿病正在進(jìn)行降糖治療。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)2 次在靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg，或有明確的高血壓病史。

1.2.2 生化指標(biāo)的測定采集患者入院后抽取空腹12 h以上的靜脈血2 ml，使用全自動血常規(guī)分析儀分析白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞的計數(shù)（L），并計算NLR；使用全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、空腹血糖（FPG）及纖維蛋白原（Fibrinogen,FBG），并計算患者的BMI。

1.2.3 頸動脈超聲的檢測采用荷蘭Philips 公司的EPIQ5型彩色多普勒超聲診斷儀，選擇L11-3線陣及C5-1 凸陣探頭，對患者進(jìn)行頸動脈超聲檢查。沿頸動脈走行自近心端至遠(yuǎn)心端分別掃查雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉、頸內(nèi)動脈顱外段及椎動脈，測量頸動脈的內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness,IMT）、內(nèi)徑，觀察有無斑塊，并記錄斑塊的大小、表面形態(tài)及內(nèi)部回聲。參照歐洲頸動脈斑塊研究組制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義IMT<1.0 mm為正常，IMT≥1.0 mm為增厚，IMT≥1.5 mm或大于周圍正常IMT值的50%以上，且凸向管腔的局部結(jié)構(gòu)變化定義為斑塊形成。根據(jù)斑塊的超聲圖像表現(xiàn)分為低回聲斑塊、等回聲斑塊及強回聲斑塊，其中，同時存在≥2種回聲的斑塊為混合回聲斑塊，低回聲斑塊富含脂質(zhì)，等回聲斑塊富含纖維，強回聲或后方伴聲影斑塊為鈣化斑[9]。潰瘍斑塊指斑塊表面至少有2 mm長和2 mm深的凹陷，斑塊底部有明顯的基部[10]。將低回聲、混合回聲和潰瘍斑定義為易損斑塊并作為易損斑塊組；等回聲、強回聲斑塊定義為穩(wěn)定性斑塊并作為穩(wěn)定性斑塊組。含有≥1 個易損斑塊、同時存在穩(wěn)定斑塊和易損斑塊的歸為易損斑塊組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，危險因素的分析采用Logistic 回歸模型，并繪制ROC 曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 斑塊組與無斑塊組臨床資料比較

斑塊組與無斑塊組吸煙史、NLR、N 及L 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），斑塊組吸煙史、NLR、N高于無斑塊組，L低于無斑塊組。見表1。

2.2 穩(wěn)定斑塊組與易損斑塊組臨床資料比較

穩(wěn)定斑塊組與易損斑塊組NLR、N、L 及LDL-C比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），易損斑塊組NLR、N及LDL-C 高于穩(wěn)斑塊組，而L低于穩(wěn)定斑塊組。見表2。

2.3 頸動脈粥樣硬化易損斑塊危險因素的Logistic回歸分析

以頸動脈粥樣硬化斑塊的易損性為因變量（有=1，無=0），以N、L、NLR、高血壓等相關(guān)危險因素為自變量，構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程。多因素Logistic 回歸分析顯示，NLR、LDL-C 是頸動脈不穩(wěn)定斑塊的獨立影響因素（P<0.05），NLR值每增加1 個單位，斑塊為易損斑塊的可能性是原來的1.400 倍（95% CI：1.124，1.744），LDL-C 每增加1 個單位，斑塊為易損斑塊的可能性是原來的2.867 倍（95%CI：1.238，6.640）。見表3。

表1 斑塊組與無斑塊組臨床資料比較

表2 穩(wěn)定斑塊組與易損斑塊組臨床資料比較

表3 Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 ACI 患者中的NLR 水平對易損斑塊的預(yù)測價值

NLR 預(yù)測ACI 患者頸動脈易損斑塊的ROC 曲線下面積為0.65（95%CI：0.567，0.728），最佳截斷點為2.79，此時的敏感性為0.69 （95% CI：0.593，0.777），特異性為0.59 （95% CI：0.465，0.684）。見圖1。

圖1 NLR對不穩(wěn)定斑塊預(yù)測的ROC曲線

3 討論

動脈粥樣硬化是導(dǎo)致ACI 發(fā)病的獨立危險因素，當(dāng)頸動脈斑塊生長至一定程度會發(fā)生破裂、出血，斑塊內(nèi)部的碎片會隨著血流進(jìn)入腦血管，導(dǎo)致腦組織缺氧從而引起腦梗死[2]。如果能在疾病的早期找到快速、有效的標(biāo)志物對易損斑塊進(jìn)行預(yù)測，對腦梗死預(yù)防及控制病情的進(jìn)展具有重要的意義。

炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂及血栓形成最主要的原因[4]。白細(xì)胞是人體中最重要的炎癥細(xì)胞[4]。HAEUSLER 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)生后中性粒細(xì)胞占梗死腦組織周圍浸潤的白細(xì)胞的大部分，且在發(fā)病24 h 左右達(dá)峰值；外周血中性粒細(xì)胞增高、淋巴細(xì)胞降低現(xiàn)象至少持續(xù)6天。多項研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與不穩(wěn)定斑塊相關(guān)，其機制可能為活化的中性粒細(xì)胞可以釋放各種各樣的蛋白水解酶，其具有破壞組織的潛力，其中彈性蛋白酶具有介導(dǎo)基底膜成分降解和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，從而導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄，使穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊發(fā)展[12-13]。另一方面，中性粒細(xì)胞含有大量的基質(zhì)降解蛋白酶，產(chǎn)生大量的氧化物質(zhì)，迅速發(fā)生細(xì)胞凋亡，從而促使斑塊的破裂及侵蝕[13]。淋巴細(xì)胞代表體內(nèi)的免疫反應(yīng)，數(shù)目減少往往提示體內(nèi)有炎癥反應(yīng)。有研究表明，淋巴細(xì)胞減少與動脈粥樣硬化的發(fā)生呈反比，其原因可能為在動脈粥樣硬化發(fā)展的過程中，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞滲入到斑塊中，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少[14]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞代表白細(xì)胞中最主要的兩種亞型，而NLR 綜合中性粒細(xì)胞對炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞對免疫應(yīng)答的作用，客觀反映機體炎癥免疫的平衡狀態(tài)，因此NLR 相對單獨研究中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞其價值更大[15]。

本實驗證明易損斑塊組的N、NLR 水平高于穩(wěn)定斑塊組，L 水平低于穩(wěn)定斑塊組，進(jìn)一步Logistic回歸分析提示NLR 為頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，ROC 曲線分析結(jié)果表明NLR 可以作為ACI 患者篩查易損斑塊的血液學(xué)指標(biāo)之一。本實驗同樣證明LDL-C 是頸動脈易損斑塊的獨立影響因素，這與張濤等[16]的研究相似，LDL-C 與頸動脈病變程度密切相關(guān)。但是LDL-C 容易受多種因素的影響，比如性別、飲食不當(dāng)、用藥不當(dāng)?shù)萚14]，而本研究中并沒有排除對LDL-C的影響因素的一些干擾，因此尚需要進(jìn)一步研究。

本研究表明，ACI患者頸動脈易損斑塊與NLR水平關(guān)系密切，較早發(fā)現(xiàn)并糾正ACI患者中高NLR水平對阻止動脈粥樣硬化（尤其是易損斑塊）的形成有重要的作用。本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究的樣本量較少，且屬于單中心分析，且沒有比較NLR與其他炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性，具有一定的局限性；另外，超聲對斑塊穩(wěn)定性的評價主要依靠操作者人為判定，缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，其客觀性和準(zhǔn)確性有待提高。因此，還尚需要大樣本、多中心的研究來證實。