二甲雙胍治療奧氮平致精神分裂癥患者代謝綜合征的療效觀察*

李美花，張素娟

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院 精神科，浙江 溫州325000）

精神分裂癥是臨床常見的重性精神疾病之一，發(fā)病率約為1%，與健康人群相比，精神分裂癥患者伴隨軀體疾病的發(fā)生率及死亡率明顯升高[1]。精神分裂癥患者平均壽命比健康人少15～20年，代謝性疾病如糖尿病等是主要原因之一[2]。體重增加、肥胖、代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）、糖尿病等代謝性疾病并發(fā)癥是非典型抗精神病藥物常見的副作用[3-4]。奧氮平在眾多非典型抗精神病藥中有明顯的療效優(yōu)勢(shì)，但極易導(dǎo)致肥胖、代謝紊亂，還會(huì)降低精神分裂癥患者的治療依從性，加重患者病恥感，影響生活質(zhì)量[5]。二甲雙胍作為最常用的降血糖藥物之一，能改善血脂紊亂，降低胰島素抵抗、瘦素抵抗[6]。因此，本文研究旨在探討二甲雙胍治療奧氮平致精神分裂癥患者M(jìn)S 過程中炎癥因子的變化及對(duì)體重指數(shù)（body mass index,BMI）和糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2017年1月—2020年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院收治的精神分裂癥患者100 例。依據(jù)《中國精神疾病分裂與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國2 型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，將符合以下≥3 項(xiàng)的患者診斷為MS：①肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；②血脂紊亂：空腹高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）<0.9 mmol/L（男性）或<1.0 mmol/L（女性）和/或甘油三酯（Triglyceride,TG）≥1.7 mmol/L；③血壓升高：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg；④高血糖：空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose,FPG）≥6.1 mmol/L。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組50例。觀察組男性27例，女性23例；年齡19～53 歲，平均（38.74±6.51） 歲；病程（3.42±0.87）年；受教育程度：初中及以下16 例，高中及以上34 例。對(duì)照組男性28 例，女性22 例；年 齡18～55 歲，平 均（39.20±5.83） 歲；病 程（3.50±0.64）年；受教育程度：初中及以下15 例，高中及以上35 例。兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及脫失標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合精神分裂癥和MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次接受奧氮平治療，且治療時(shí)間≥6 個(gè)月；③年齡≥18 歲；④精神癥狀相對(duì)穩(wěn)定、陽性和陰性精神癥狀評(píng)定量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）總分≤60 分；⑤患者家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①近1 個(gè)月存在創(chuàng)傷、手術(shù)、急慢性感染史者；②近1 個(gè)月內(nèi)使用過對(duì)脂糖代謝和體重有明顯影響的藥物（如抗組胺藥、激素等）；③嚴(yán)重自身免疫性疾病、心腦血管病變者；④二甲雙胍禁忌證者，如嚴(yán)重肝、腎功能不全等；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2.3 脫失標(biāo)準(zhǔn)①治療依從性差；②中途由于各種原因退出治療者。

1.3 治療方法

兩組患者維持原有奧氮平治療方案，初始劑量為5 mg/d，根據(jù)患者癥狀和病情增加劑量，最大劑量≤30 mg/d。兩組患者奧氮平用藥劑量無明顯差異，同時(shí)合理增加運(yùn)動(dòng)量、督促飲食控制，進(jìn)行生活方式干預(yù)及健康教育。觀察組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片（北京中新藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，國藥準(zhǔn)字：H13020586），起始劑量為250 mg/次，2 次/d，第5 天起調(diào)整為500 mg/次，2 次/d。兩組治療時(shí)間均為24 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 BMI 和穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（homeostasis modeall assessment of insulin resistance, HOMA-IR）觀察兩組治療前和治療24 周BMI 和HOMA-IR 的變化，測(cè)量身高及空腹時(shí)體重，計(jì)算BMI；采用內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.4.2 血糖指標(biāo)觀察兩組治療前和治療24 周血糖變化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑15 cm，測(cè)定FPG和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。

1.4.3 血脂指標(biāo)觀察兩組治療前與治療24 周血脂變化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑15 cm，取上清液血清標(biāo)本，采用7600 型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）及配套試劑盒測(cè)定血脂四項(xiàng)水平。

1.4.4 炎癥因子觀察兩組治療前與治療24 周炎癥因子的變化，患者空腹10 h 以上，次日晨起抽取靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑15 cm，取上清液血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平。采用美國Bio-Rad 公司Beckman 酶標(biāo)儀測(cè)定CRP 和TNF-α，試劑盒均來自于上海通蔚生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI、HOMA-IR的變化

兩組治療前后BMI、HOMA-IR 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組治療前后BMI、HOMA-IR的差值比較（n=50，±s）

表1 兩組治療前后BMI、HOMA-IR的差值比較（n=50，±s）

組別BMI/（kg/m2）HOMA-IR觀察組對(duì)照組t 值P 值1.78±0.43 0.24±0.06 25.081 0.000 0.40±0.06 0.02±0.01 44.174 0.000

2.2 兩組血糖變化

兩組治療前后FPG 和HbA1c 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組治療前后血糖的差值比較 （n=50，±s）

表2 兩組治療前后血糖的差值比較 （n=50，±s）

組別FPG/（mmol/L）HbA1c/%觀察組對(duì)照組t 值P 值1.54±0.68 0.06±0.02 15.383 0.000 2.07±0.72 0.04±0.01 19.935 0.000

2.3 兩組血脂指標(biāo)變化

兩組治療前后高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDLC）、總膽固醇（total cholesterol, TC）和TG 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)的差值比較（n=50，mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)的差值比較（n=50，mmol/L，±s）

組別HDL-C LDL-C TC TG觀察組對(duì)照組t 值P 值0.28±0.05 0.02±0.01 36.056 0.000 0.36±0.12 0.03±0.02 19.181 0.000 0.35±0.08 0.03±0.01 28.066 0.000 0.38±0.06 0.04±0.02 38.013 0.000

2.4 兩組炎癥因子變化比較

兩組治療前后血清CRP 和TNF-α 水平的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 （n=50，±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 （n=50，±s）

組別CRP/（mmol/L）TNF-α/（μg/L）觀察組對(duì)照組t 值P 值3.12±0.89 0.17±0.05 23.401 0.000 0.39±0.07 0.05±0.01 34.000 0.000

3 討論

精神分裂癥發(fā)病原因和病情較為復(fù)雜，常表現(xiàn)為意志行為障礙、情感障礙、幻覺、思維聯(lián)想障礙[9]。精神分裂癥病情通常反復(fù)發(fā)作，并且病程不愈，容易伴發(fā)失眠、抑郁癥狀，甚至可能出現(xiàn)自殺行為[10]。奧氮平適用于治療精神分裂癥，藥物能夠達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且療效明顯，錐體體系不良反應(yīng)少，但其作為非典型抗精神病藥物容易引起MS[11-14]。MS 是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常（高甘油三酯血癥和或低高密度脂蛋白血癥）及高血壓等聚集發(fā)病，嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床征候群，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素[15-19]。肥胖導(dǎo)致的全身慢性炎癥是MS 的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。

二甲雙胍作為肝臟胰島素增敏劑，能預(yù)防和控制多種代謝紊亂[20]。研究報(bào)道，二甲雙胍能夠安全、有效地改善奧氮平所致的胰島素抵抗、脂代謝紊亂和體重增加等MS 組分[21]。藥理研究表明，二甲雙胍主要通過活化AMPK 參與脂質(zhì)代謝過程，調(diào)節(jié)如脂肪酸合成及氧化等過程，從而降低TG 水平；同時(shí)，二甲雙胍還對(duì)膽固醇的生物合成及儲(chǔ)存過程有一定的影響，可增加HDL-C，降低LDLC 水平[22-23]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療前后BMI 和HOMA-IR 的差值高于對(duì)照組，提示二甲雙胍可降低BMI 及改善胰島素抵抗；觀察組治療前后FPG 和HbA1c 的差值高于對(duì)照組，提示二甲雙胍可改善血糖代謝紊亂；觀察組治療前后HDL-C、LDL-C、TC、TG 的差值高于對(duì)照組，提示二甲雙胍可改善患者血脂代謝紊亂。

炎癥因子如CRP、TNF-α 介導(dǎo)的慢性炎癥，與一系列的代謝性疾病，如血脂紊亂、高血壓、2 型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)[24]。CRP 作為一種急性時(shí)相蛋白，是非特異性反映全身性炎癥反應(yīng)及其嚴(yán)重程度的標(biāo)志物之一。當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性損傷或處于炎癥狀態(tài)時(shí)，機(jī)體組織因受到刺激，由肝臟反應(yīng)性地產(chǎn)生CRP。血漿CRP 水平上升可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子，其可誘導(dǎo)TNF-α 的產(chǎn)生，兩者共同調(diào)節(jié)胰島素；當(dāng)調(diào)節(jié)紊亂時(shí)，可導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗為MS 的臨床特征之一[25-26]。本研究結(jié)果表明，觀察組組治療前后血清CRP 和TNF-α 的差值高于對(duì)照組，說明二甲雙胍可通過降低血清CRP 和TNF-α 水平而發(fā)揮抗炎作用。

綜上所述，二甲雙胍治療奧氮平致精神分裂癥患者M(jìn)S 效果良好，可降低BMI，改善血脂代謝紊亂，減輕炎癥反應(yīng)。本研究仍存在一些不足，缺乏多中心、多樣本的深入研究，還需在后續(xù)研究中增加樣本量、延長觀察時(shí)間和增加觀察指標(biāo)，為臨床提供可靠的參考價(jià)值。