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    組蛋白去乙酰化酶抑制劑在腎臟疾病中的研究進(jìn)展*

    2021-02-24 07:38:22楊曉鵬田莎莎郭琿
    關(guān)鍵詞:乙酰化囊腫纖維化

    楊曉鵬,田莎莎,郭琿

    (1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 腎內(nèi)科,山西 太原030001)

    真核生物染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位——核小體,其是由DNA 環(huán)繞組蛋白八聚體形成的復(fù)合物,其中組蛋白修飾(甲基化、乙酰化、磷酸化、核糖基化等)作為表觀遺傳學(xué)調(diào)控的方式之一參與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)重塑和功能改變。組蛋白修飾通過借助組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT)和組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)動態(tài)調(diào)節(jié)生物體內(nèi)組蛋白乙?;钠胶?,進(jìn)而激活或抑制基因表達(dá)。近年來,隨著對HDAC 在腎臟疾病研究中的不斷深入,組蛋白脫乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACi)的應(yīng)用價(jià)值得到了許多關(guān)注。本文對HDACi 在腎臟疾病中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

    1 HDAC和HDACi概述

    1.1 HDAC

    目前已鑒定出18 種HDAC 同工酶,根據(jù)其與酵母基因的同源性、亞細(xì)胞定位、組織特異性和酶活性分為4 類。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC 通過借助Zn2+實(shí)現(xiàn)催化活性,沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶(SIRT)(Ⅲ類HDAC)則依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。Ⅰ類HDAC 與酵母RPD3基因密切相關(guān),包括HDAC 1、2、3 和8[1]。Ⅱ類HDAC 與酵母Hda1基因相關(guān),包括Ⅱa 類(HDAC 4、5、7 和9)和Ⅱb 類(HDAC 6 和10)。Ⅱb 類HDAC 存在2 個(gè)催化結(jié)構(gòu)域,其中HDAC6 的第2 個(gè)催化結(jié)構(gòu)域具有催化活性,可以對一些非組蛋白底物,如α-微管蛋白、熱休克蛋白90 和皮質(zhì)酮進(jìn)行去乙?;痆2]。Ⅲ類HDAC 包括SIRT 1~7。Ⅳ類HDAC 僅包括HDAC 11。目前已發(fā)現(xiàn)Ⅰ類HDAC 表達(dá)于腎皮質(zhì)、腎成纖維細(xì)胞和腎小管細(xì)胞[3],HDAC 5、6 和11 表達(dá)于腎小管細(xì)胞[4-5],HDAC 4 和9 表達(dá)于足細(xì)胞,SIRT1 表達(dá)于腎小管細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[6-7]。研究表明HDAC 的表達(dá)和功能異常參與多種腎臟疾病的病理、生理過程,如細(xì)胞外基質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及囊腫生長等,而抑制HDAC 的活性則可能作為腎臟疾病的有效治療策略[8]。

    1.2 HDACi

    HDACi 是具有干擾組蛋白去乙?;腹δ艿幕衔?,根據(jù)所作用的HDAC 類型可分為Zn2+依賴性和NAD+依賴性的HDACi。Zn2+依賴性分為脂肪酸、苯甲酰胺、環(huán)肽和異羥肟酸衍生物(見表1)。大多數(shù)脂肪酸和苯甲酰胺是Ⅰ類HDAC 抑制劑。環(huán)肽特異性抑制Ⅰ類HDAC。多數(shù)異羥肟酸類抑制劑具有廣譜活性,因此被稱為pan-HDACi。后者被開發(fā)為Ⅲ類HDAC 抑制劑,可以抑制SIRT 的活性[9]。美國FDA 和中國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)SAHA、FK228、PXD101、LBH589 和CS055 作 為HDACi 應(yīng)用于臨床治療癌癥[10]。目前,PXD101、MS-275 和SAHA 正處于腎癌的1 期或2 期臨床試驗(yàn)。

    表1 HDACi分類及作用靶點(diǎn)

    2 HDACi參與各種腎臟疾病的作用機(jī)制

    HDAC 的異?;罨ㄟ^影響基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié),與腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。應(yīng)用HDACi 抑制HDAC 的活化可以改善或逆轉(zhuǎn)腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變,在異羥肟酸衍生物、脂肪酸、苯甲酰胺等HDACi 在腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN)、急性腎損傷等腎臟疾病中均表現(xiàn)出保護(hù)作用。

    2.1 HDACi與腎間質(zhì)纖維化

    腎間質(zhì)纖維化是各種慢性腎臟病的共同病理改變,可導(dǎo)致終末期腎衰竭。其特征是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)過度積聚。抑制HDAC 活性可以延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。

    TGF-β/Smad2/Smad3 信號通路可以促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展,而BMP-7/Smad1/Smad5/Smad8 信號通路則抑制腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。整合素αvβ6 可以激活TGF-β/Smad 信號通路促進(jìn)腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展[11]。XIONG 等[12]研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ類HDAC 的激活參與UUO 小鼠腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程,給予選擇性Ⅱ類HDAC 阻斷劑MC1568 后,αvβ6 表達(dá)減少并抑制TGF-β/NF-κB 炎癥通路,而提高了BMP-7、Klotho、基質(zhì)金屬蛋白酶2 和基質(zhì)金屬蛋白酶9 的水平,顯著下調(diào)腎臟纖連蛋白、膠原蛋白Ⅰ和α-平滑肌肌動蛋白水平,這提示MC1568 可以通過BMP7/TGF-β/Smad 信號通路來延緩腎間質(zhì)纖維化。此外,新型口服活性異羥肟酸類HDACi CG200745和SB939 均可以抑制TGF-β/Smad 信號通路激活,發(fā)揮其抗腎臟纖維化作用[13-14]。選擇性Ⅰ類HDACi 丙戊酸通過抑制TGF-β/Smad 信號通路降低UUO 小鼠細(xì)胞黏附分子-1 和趨化因子-1 的表達(dá),減少腎臟巨噬細(xì)胞浸潤和肌成纖維細(xì)胞的活化,延緩纖維化進(jìn)程[15]。

    腎間質(zhì)纖維化過程中,Treg 細(xì)胞減少,Th17/Treg 比例失衡,使得炎癥進(jìn)一步放大并加快纖維化進(jìn)程。在WU 等[16]復(fù)制的小鼠UUO 模型中發(fā)現(xiàn),pan-HDACi TSA 可以增強(qiáng)Foxp3基因啟動子中的組蛋白乙?;瘉碚T導(dǎo)Foxp3 的表達(dá),促進(jìn)Treg 細(xì)胞生成,繼而維持Th17/Treg 平衡延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TSA抑制HDAC還將導(dǎo)致細(xì)胞因子信號抑制因子1(SOCS1)和SOCS3 啟動子區(qū)域的組蛋白超乙酰化,從而上調(diào)SOCS1 和SOCS3 的表達(dá),抑制信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT3)的磷酸化[17]。

    PONNUSAMY 等[7]通 過Sirtinol (SIRT1/SIRT2 選擇性抑制劑)或EX527(SIRT1 抑制劑)作用于腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞活化標(biāo)志物和增殖標(biāo)志物的表達(dá)均呈劑量和時(shí)間依賴性降低。SIRT2抑制劑AGK2 也能抑制腎成纖維細(xì)胞的激活,并在較小程度上抑制細(xì)胞增殖。以上SIRT1/SIRT2 抑制劑介導(dǎo)的抗纖維化作用與表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體-B、STAT3的去磷酸化有關(guān)。

    2.2 HDACi與DN

    DN 是糖尿病最主要的微血管病變之一,也是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因。多種機(jī)制參與DN 的發(fā)生、發(fā)展,如高血糖、糖基化終產(chǎn)物形成、多元醇途徑激活、活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。DN早期表現(xiàn)為腎小球高濾過、系膜細(xì)胞肥大和基質(zhì)沉積,進(jìn)一步發(fā)展為足細(xì)胞損傷,引起蛋白尿。

    HMG-CoA 還原酶抑制劑他汀類藥物可以降低膽固醇水平。SINGH 等[18]使用阿托伐他汀和依折麥布灌胃處理STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠,其降血脂無明顯差異,但阿托伐他汀以劑量依賴的方式可增加腎小球系膜細(xì)胞H3和H4區(qū)域乙酰化,通過抑制HDAC活性發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。另有學(xué)者指出他汀類藥物可以通過改變細(xì)胞的代謝狀態(tài)來調(diào)節(jié)HDAC 活性[19]。

    核因子E2 相關(guān)因子2(Nrf2)是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)氧化還原平衡的重要轉(zhuǎn)錄因子[20]。DONG 等[21]在STZ 小鼠糖尿病腎病模型中發(fā)現(xiàn)丁酸鈉通過抑制HDAC 活性,開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu),促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子與Nrf2基因的啟動子區(qū)域結(jié)合,進(jìn)而增加Nrf2基因的表達(dá),胞內(nèi)過量的Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核并啟動其下游靶標(biāo)血紅素加氧酶-1和醌氧化還原酶的轉(zhuǎn)錄,阻斷了糖尿病引起的氧化損傷,從而改善DN的炎癥、纖維化等病理改變。

    HDAC 參與了DN 的足細(xì)胞損傷過程。在高糖處理的小鼠足細(xì)胞中HDAC9 表達(dá)上調(diào),沉默小鼠足細(xì)胞HDAC9 表達(dá)可通過JAK2/STAT3 途徑抑制高糖誘導(dǎo)的ROS 生成、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng),并通過恢復(fù)Nephrin 和Podocin 的表達(dá)水平來減輕足細(xì)胞損傷[22]。WANG 等[23]發(fā)現(xiàn)HDAC4 在STZ 誘導(dǎo)的db/db 糖尿病小鼠足細(xì)胞中表達(dá)均上調(diào),并闡明足細(xì)胞損傷與HDAC4-STAT1 信號引起的炎癥反應(yīng)有關(guān),而HDAC4基因沉默恢復(fù)了Podocin 的表達(dá)并減少濾過屏障功能的受損。

    2.3 HDACi與多囊腎

    常染色體顯性遺傳多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是人類最常見的遺傳性疾病之一,大多數(shù)ADPKD 患者是由PKD1、PKD2基因突變引起的。ADPKD 以雙腎實(shí)質(zhì)多發(fā)的囊腫形成,上皮細(xì)胞的異常增殖和囊液的分泌為特征表現(xiàn),引起繼發(fā)性腎功能損害,最終導(dǎo)致終末期腎病。

    囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子是一種環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 激活的氯通道,在ADPKD 囊性組織的頂端上皮中表達(dá)。PKD1或PKD2基因突變引起Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致cAMP 水平升高,通過刺激細(xì)胞增殖和激活囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子驅(qū)動的氯化物分泌,促進(jìn)囊腫生長和液體積聚。 CEBOTARU 等[24]發(fā)現(xiàn)HDAC6 的選擇性抑制劑Tubacin 作用于犬腎上皮細(xì)胞后,cAMP 水平降低,進(jìn)而抑制囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)的氯電流來減慢腎囊腫的生長。此外,Tubacin 使囊壁α-微管蛋白和微管的乙?;皆黾?,抑制了囊腫襯里細(xì)胞的異常增殖。YANDA 等[25]使用HDAC6 的選擇性抑制劑ACY-1215處理PKD1 突變的小鼠近端小管細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)ACY-1215 也可以通過增加微管蛋白的乙?;徒档蚦AMP 水平來延緩囊腫的進(jìn)展。

    pan-HDACi TSA 可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來延緩囊腫進(jìn)展,F(xiàn)AN 等[26]在小鼠PKD1突變的多囊腎模型中發(fā)現(xiàn)TSA 其可減少分化抑制因子2 的表達(dá),增加視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白和轉(zhuǎn)錄因子E2F1 的結(jié)合,進(jìn)而恢復(fù)PKD1突變小鼠胚胎腎臟細(xì)胞的細(xì)胞周期來延緩囊腫的進(jìn)展;LIVINGSTON 等[27]采用TSA 處理PKD1基因突變小鼠,發(fā)現(xiàn)HDAC1 和HDAC3 活性被抑制,從而增加細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑p27 的表達(dá)而減慢囊腫的生長。此外,TSA 還可通過激活A(yù)MP 依賴的蛋白激酶(AMPK)和抑制哺乳動物雷帕霉素靶向基因(mTOR)來增強(qiáng)PKD1基因敲除小鼠的近端腎小管細(xì)胞的自噬,進(jìn)一步延緩囊腫的進(jìn)展,且TSA 的這一腎臟保護(hù)作用可被自噬抑制劑氯喹所阻斷[28]。

    2.4 HDACi與急性腎損傷

    急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過率迅速下降,血清肌酐和尿素氮迅速且持續(xù)上升,病情兇險(xiǎn),死亡率高。常見病因包括感染、創(chuàng)傷、腎毒性藥物和尿路梗阻等。部分AKI 患者會進(jìn)展為慢性腎臟病,探究AKI 的有效治療手段至關(guān)重要。

    在順鉑誘導(dǎo)的AKI 模型中,HDAC1、HDAC2、HDAC3 和HDAC6 的表達(dá)增加并加快了小管上皮細(xì)胞凋亡,pan-HDACi SAHA 和TSA 可通過AMPK/mTOR 信號通路增強(qiáng)近端腎小管上皮細(xì)胞自噬活性減少其凋亡,而自噬抑制劑氯喹及敲除自噬相關(guān)蛋白基因則可減弱HDACi 的腎臟保護(hù)作用,以上提示HDACi 可通過增強(qiáng)腎臟細(xì)胞自噬而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[29]。其中TSA 的腎臟保護(hù)作用還可通過上調(diào)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞WAP 結(jié)構(gòu)域蛋白表達(dá)發(fā)揮抗炎及抗凋亡作用[30]。在膿毒癥引起的AKI模型中,苯甲酰胺類HDACi MS-275 可通過抑制炎性因子和ROS 的產(chǎn)生,從而減輕凋亡、炎癥及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎組織損傷[31]。

    2.5 HDACi與狼瘡腎炎

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多器官自身免疫性疾病,其特征是通過產(chǎn)生致病性抗體形成可沉積在各種組織中的免疫復(fù)合物而造成靶器官損傷。腎臟是SLE 常累及的器官之一,臨床多表現(xiàn)為腎炎或腎病綜合征。

    漿細(xì)胞由B 細(xì)胞分化而來,其自身抗體的產(chǎn)生在SLE 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。選擇性HDAC6 抑制劑Acy-738 通過改變與炎癥和細(xì)胞代謝有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄,降低狼瘡小鼠生發(fā)中心的活性并抑制B 細(xì)胞的激活,減少腎小球區(qū)域IgG 和C3 的沉積,改善腎臟病理改變[32]。

    3 總結(jié)與展望

    綜上所述,目前對HDACi 在腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎病、多囊腎、急性腎損傷和狼瘡腎炎中的作用機(jī)制及作為治療靶點(diǎn)有了進(jìn)一步的認(rèn)識,但研究僅基于大量動物實(shí)驗(yàn),缺少人體試驗(yàn),實(shí)現(xiàn)HDACi對腎臟疾病的治療仍有很多問題亟待解決。如作為治療靶點(diǎn),大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究使用的是異羥肟酸類抑制劑,因其作用靶點(diǎn)廣泛而缺乏特異性,因此其作為藥物的有效性及安全性等問題不可忽視,有必要開發(fā)高選擇性的HDACi。目前已有HDACi 進(jìn)入腎癌Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn),為臨床應(yīng)用HDACi 治療慢性腎臟病提供了有利的支持。

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