逍遙蔞貝散對(duì)乳腺癌根治術(shù)患者外周血T淋巴細(xì)胞及引流液炎癥指標(biāo)的影響

游紫萱，鄭曉筱

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

乳腺癌作為女性群體中常見、多發(fā)的惡性腫瘤疾病，其患病率位居中國第二名，且以每年2%～3%的遞增速率持續(xù)升高，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢發(fā)展[1-2]。乳腺癌根治術(shù)是乳腺癌的主要治療手段，術(shù)后化療在一定程度能防止癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，但由于手術(shù)創(chuàng)傷、并發(fā)癥和化療不良反應(yīng)等影響，對(duì)患者的康復(fù)效果和生活質(zhì)量均造成極大影響[3]。因此，臨床需尋找更為安全、有效的輔助治療，以提高術(shù)后康復(fù)質(zhì)量，起到減毒增敏效應(yīng)，利于改善患者預(yù)后。乳腺癌在中醫(yī)典籍中以“乳癖”“乳巖”等病名相稱，認(rèn)為本病病機(jī)為肝郁氣滯，痰瘀交阻于乳絡(luò)，中醫(yī)治法以疏肝理氣、化痰散結(jié)為原則，以抑制癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，減輕化療不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[4]。本文擬采用逍遙蔞貝散加味輔助應(yīng)用于64例乳腺癌根治術(shù)后化療患者中，探討其療效及對(duì)患者外周T淋巴細(xì)胞及引流液炎癥指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年8月至2019年8月期間在本院收治的行乳腺癌根治術(shù)患者128例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)中《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]對(duì)初診原發(fā)性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診者；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中對(duì)肝郁痰凝型的辨證標(biāo)準(zhǔn)者；乳腺癌根治術(shù)指征者；采用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)1997年標(biāo)準(zhǔn)TNM分期在Ⅰ-Ⅲ期者；年齡在35～70歲者；Karnosky評(píng)分(KPS)在50分以上者；預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上者；臨床資料完整，能遵循醫(yī)囑完成試驗(yàn)治療和隨訪者；依據(jù)《赫爾辛基基本宣言》對(duì)受試對(duì)象的倫理要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督、批準(zhǔn)下，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在乳腺癌根治術(shù)、化療禁忌癥或耐受性不良者；對(duì)本研究藥物存在過敏反應(yīng)者；腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者；語言溝通或聽力障礙者；惡性腫瘤者；合并慢性阻塞性肺疾病者；心、肝、腦、腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；精神系統(tǒng)疾病、意識(shí)障礙或認(rèn)知障礙者；手術(shù)過程中存在嚴(yán)重并發(fā)癥而終止手術(shù)治療者；哺乳、妊娠期者。

128例病例納入本次前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)收治時(shí)間進(jìn)行排序，按隨機(jī)數(shù)字表法的分組方式，分組比例為1∶1，分為對(duì)照組和觀察組，每組64例。兩組患者一般資料基礎(chǔ)值對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分布均衡可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 所有病例均行乳腺癌根治術(shù)。

1.2.1 對(duì)照組：術(shù)后給予CMF方案(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)化療。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上加予逍遙蔞貝散加味治療。組方：赤芍、瓜蔞、浙貝、橘核、枳殼各15 g，茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸各12 g，柴胡、青皮、膽南星、天葵子各10 g，清半夏9 g，制香附、生甘草各6 g，山慈菇5 g。諸藥經(jīng)1000 ml水煎取汁200 ml為1劑，每日1劑，分早晚各溫服100 ml，治療4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床實(shí)體瘤療效判定：參照文獻(xiàn)[7]對(duì)實(shí)體瘤療效(mRECIST)的判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)(經(jīng)影像學(xué)檢查癌灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失持續(xù)4周以上)、部分緩解(PR)(全部靶癌灶的存活腫瘤最大徑總和縮小達(dá)50%以上，且持續(xù)4周以上)、病情穩(wěn)定(SD)(全部靶癌灶所含存活腫瘤最大徑總和縮小不足50%或增大不足25%)和病情進(jìn)展(PD)(全部靶癌灶所含的存活腫瘤最大徑總和增大在25%以上，或出現(xiàn)新病灶)共4個(gè)等級(jí)。記錄兩組患者治療4周后的客觀緩解率(ORR)，ORR=CR率+PR率。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]對(duì)肝郁痰凝型“乳癖”的中醫(yī)癥候積分的判定標(biāo)準(zhǔn)，將脘脅脹痛、食少、抑郁煩躁、太息共4項(xiàng)中醫(yī)癥候癥狀由輕到重記為0～3分，記錄兩組病例治療前及治療4周后的中醫(yī)癥候積分。

1.3.3 T淋巴細(xì)胞亞群水平：治療前及治療4周后，采集兩組外周血，選擇流式細(xì)胞儀對(duì)兩組病例的T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+)進(jìn)行測定，計(jì)算CD4+/CD8+值。

1.3.4 引流液炎癥指標(biāo)：術(shù)畢在胸骨旁患側(cè)最低處及患側(cè)腋窩下方留置引流管，采集兩組治療前及治療4周后的術(shù)后引流液，經(jīng)離心分離，去上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(購自武漢伊萊瑞特生物技術(shù)科技有限公司)及相關(guān)操作說明測定引流液中白細(xì)胞介素(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。觀察組的ORR值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表3。治療4周后，兩組脘脅脹痛、食少、抑郁煩躁及太息共4項(xiàng)中醫(yī)癥候積分均顯著低于治療前(均P<0.05)，觀察組均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 (分)

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較 見表4。治療4周后，觀察組的外周血CD4+T淋巴細(xì)胞亞群占比及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比值均顯著高于治療前及對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較

2.4 兩組治療前后引流液中IL-8、TNF-α含量比較 見表5。治療4周后，兩組引流液中IL-8、TNF-α含量均顯著低于治療前(均P<0.05)，觀察組均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后的引流液中IL-8、TNF-α含量比較 (ng/ml)

3 討 論

中醫(yī)理論中，正氣不足、氣血虧虛乃乳腺癌發(fā)病內(nèi)因，又受外感六淫、內(nèi)傷七情及飲食失調(diào)等外因影響，日久致沖任失調(diào)，氣滯血瘀阻塞經(jīng)絡(luò)，結(jié)于乳房[8-9]。乳腺癌根治術(shù)易致患者正氣虧虛，陰液耗傷，術(shù)后輔以化療雖可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但化療過程中熱毒過盛，導(dǎo)致正氣虧虛，且對(duì)脾胃、氣血造成嚴(yán)重?fù)p傷，脾胃運(yùn)化失調(diào)、氣血虧損[10]?！秼D人大全良方》曰“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉、棋子，不赤不痛……此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖”，認(rèn)識(shí)到本病與肝脾郁怒、正氣虧虛、氣血失和有關(guān)，中醫(yī)治法應(yīng)以扶正為主?！兜は姆ā吩涊d，“若于始生之際，便能消釋病根，使心清神安，然后施之治法，亦有可安之理”，指出祛邪法中疏肝解郁法在早期乳腺癌治療的重要性。

本文逍遙蔞貝散加味是由古醫(yī)籍中“逍遙散”和“蔞貝散”結(jié)合而成，組方中，柴胡主入肝膽經(jīng)，善條達(dá)肝氣，疏散郁結(jié)，以消升散過度而耗傷正氣之弊；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白芍酸甘化陰，養(yǎng)血柔肝，能促使肝得條達(dá)，氣順痰消；白術(shù)、茯苓合用能健脾益氣，促使脾臟運(yùn)化有機(jī)，杜絕生痰之源，瓜蔞、貝母、半夏、南星當(dāng)屬散結(jié)化痰之良藥，能行理氣化痰、祛瘀扶正、軟堅(jiān)散結(jié)之效；牡蠣、山慈菇共奏活血化瘀、軟堅(jiān)化結(jié)之功?？v觀全方，逍遙蔞貝散加味不僅肝脾并治，氣血兼顧，起到疏肝解郁之功，還可散結(jié)化痰，強(qiáng)以軟堅(jiān)散結(jié)之效。本文加予逍遙蔞貝散加味輔助治療本院64例乳腺癌根治術(shù)后化療患者中，其ORR值可提高至68.78%，且患者脘脅脹痛、食少、抑郁煩躁及太息共4項(xiàng)中醫(yī)證候癥狀均得以緩解，陳超等[11]報(bào)道結(jié)果與本文論點(diǎn)相仿。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，逍遙蔞貝散加味方中柴胡能對(duì)乳腺癌細(xì)胞株SK-BR-3的增殖活性起到明顯抑制效果，并能強(qiáng)化抗腫瘤效應(yīng)，保護(hù)肝臟；浙貝母堿能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，起到增強(qiáng)抗癌效應(yīng)；復(fù)方逍遙散能抑制移植瘤株的增殖生長，防止癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，且可修復(fù)脾、胸腺等臟器損傷[12]。

其次，乳腺癌患者機(jī)體免疫功能異常，而T淋巴細(xì)胞的活性是反映機(jī)體免疫功能的良好生化指標(biāo)，對(duì)免疫應(yīng)激反應(yīng)有重要影響[13]。本文研究結(jié)果顯示，經(jīng)逍遙蔞貝散加味輔助治療后，能明顯調(diào)節(jié)乳腺癌根治術(shù)后化療的T淋巴細(xì)胞亞群水平，以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能。分析原因可能在于，逍遙蔞貝散加味可能通過影響腎上腺皮質(zhì)激素、改變機(jī)體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬效應(yīng)及改善局部微循環(huán)等作用途徑，以刺激T淋巴細(xì)胞活性，提高T淋巴細(xì)胞免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮增效減毒的功效。最后，乳腺癌根治術(shù)因麻醉效應(yīng)、術(shù)中失血、創(chuàng)傷、疼痛等因素，會(huì)造成乳腺癌患者術(shù)后出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，加之化療的抗腫瘤效應(yīng)和毒副作用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，均造成機(jī)體呈高炎癥反應(yīng)狀態(tài)[14]。IL-8可對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞起到趨化效應(yīng)，能促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒以釋放彈性蛋白酶，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并造成微循環(huán)障礙，進(jìn)而造成組織因缺血缺氧而壞死，加重靶器官功能損傷[15]。TNF-α屬于典型炎癥標(biāo)志物，可見于早期炎癥反應(yīng)過程中，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性改變，以增強(qiáng)其他組織代謝活性，促使其他細(xì)胞因子合成和異常釋放，以介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重機(jī)體炎性損傷[16]。本文采用逍遙蔞貝散加味輔助治療后，能明顯抑制乳腺癌根治術(shù)后化療患者引流液中IL-8、TNF-α水平，以緩解患者炎癥反應(yīng)，利于術(shù)后康復(fù)。分析原因可能在于，逍遙蔞貝散能起到抑制炎性因子高水平表達(dá)并阻礙血小板黏附聚集的作用，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，并抑制致痛介質(zhì)聚集，以減輕因疼痛造成的機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，且通過擴(kuò)張血管、改善血液黏稠性等作用途徑以增強(qiáng)局部組織血流量，達(dá)到促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)的作用，以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，修復(fù)機(jī)體炎癥性損傷，利于乳腺癌根治術(shù)患者康復(fù)。

綜上所述，逍遙蔞貝散輔助治療乳腺癌根治術(shù)后化療患者能提高臨床療效，有效減輕中醫(yī)癥狀，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平以增強(qiáng)免疫功能，并可能通過抑制術(shù)后引流液IL-8、TNF-α含量，以減輕炎癥反應(yīng)，利于患者康復(fù)。