射麻止喘方聯(lián)合孟魯司特鈉治療支氣管哮喘療效研究

邱世光，王高岸，李雅琴，方翔宇

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?70311)

支氣管哮喘是一種以廣泛可逆氣流受限、氣道高反應(yīng)性為特征的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性氣促、咳嗽、胸悶等，清晨、夜間加重，接觸過(guò)敏源、吸入冷空氣、劇烈運(yùn)動(dòng)、呼吸道感染等均可誘發(fā)支氣管哮喘急性發(fā)作[1]。近年來(lái)支氣管哮喘的發(fā)病率持續(xù)上升，中國(guó)哮喘患者已超過(guò)3000萬(wàn)，不僅給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致死亡[2]。目前西醫(yī)學(xué)治療支氣管哮喘以控制癥狀、降低風(fēng)險(xiǎn)為長(zhǎng)期目標(biāo)，吸入性糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑是急性期首選藥物。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，是指南推薦的可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制性藥物，可抑制半胱氨酰白三烯引起的支氣管痙攣，但存在著停藥后易復(fù)發(fā)、局部不良反應(yīng)明顯等問(wèn)題[3]。

中醫(yī)學(xué)在支氣管哮喘防治中具有悠久的歷史和較高的應(yīng)用價(jià)值，臨床上常采用中西醫(yī)結(jié)合法以提高療效、降低不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，支氣管哮喘的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以肺脾腎三臟虧虛為本，痰飲為標(biāo)。素體虧虛，內(nèi)有宿痰，外邪引動(dòng)而發(fā)為哮喘[4]。射麻止喘方是臨床治療哮喘的經(jīng)驗(yàn)方，由哮病名方“射干麻黃湯”化裁而來(lái)，具有溫肺平喘、祛風(fēng)化痰之功效，尤其對(duì)寒哮效果較好[5]。以往對(duì)射麻止喘方的研究多集中于對(duì)哮喘癥狀的改善方面，對(duì)炎癥因子水平的影響相關(guān)研究較少。本研究分析了射麻止喘方聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)支氣管哮喘的治療效果及對(duì)血清炎癥因子水平的影響，以供臨床參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入2016年12月至2019年12月120例患者，根據(jù)按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各60例。對(duì)照組男34例，女26例；年齡19～67歲，平均(50.23±12.11)歲；病程3～10年，平均(6.92±1.53)年；慢性持續(xù)期病情的嚴(yán)重程度參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組修訂的《支氣管哮喘防治指南》[6]：輕度25例，中度34例。對(duì)照組患者試驗(yàn)期間，脫落1例，最終完成59例。觀察組男31例，女29例；年齡20～68歲，平均(49.92±13.05)歲；病程3～10年，平均(7.01±1.42)年；慢性持續(xù)期病情的嚴(yán)重程度：輕度29例，中度30例。觀察組患者試驗(yàn)期間，1例違背治療方案，最終完成59例。兩組患者以上基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組修訂的《支氣管哮喘防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型支氣管哮喘的臨床癥狀和體征，反復(fù)發(fā)作哮鳴、喘鳴，或可能伴有胸部脹悶感或咳嗽，雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；③支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；④呼氣流量峰值(PEF)平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%。

寒哮證辨證標(biāo)準(zhǔn):參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)：①主證：喘息；②次證：胸悶憋氣、咳嗽、咳痰清稀、形寒肢冷、渴喜熱飲；舌脈象：舌苔白滑，脈弦緊或浮緊。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)支氣管哮喘(支氣管哮喘慢性持續(xù)期輕、中度持續(xù)期)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合寒哮證辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥18歲，<70歲；④未規(guī)律應(yīng)用解痙平喘藥物；⑤患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸衰竭、支氣管擴(kuò)張等可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病者；②合并心腦血管、肝腎功能障礙、惡性腫瘤及精神疾病者；③合并全身感染者；④處于備孕期、妊娠期及哺乳期女性；⑤過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯恳阎幬锍煞诌^(guò)敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：在急性期均給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(規(guī)格：每吸含布地奈德320 μg、福莫特羅9 μg，注冊(cè)證號(hào)H20160447)治療，1吸/次，2次/d。癥狀消失后停藥。在緩解期給予孟魯斯特鈉片(規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140167)治療，口服10 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予射麻止喘方聯(lián)合孟魯斯特鈉治療，孟魯司特鈉用法用量同對(duì)照組。射麻止喘方基本方用射干、麻黃、地龍、法半夏、杏仁、桔梗各10 g，椒目、甘草各6 g，細(xì)辛3 g。陰虛肺燥者加南沙參、麥冬；痰多壅盛者加南星、石菖蒲；血瘀較甚者加桃仁、紅花。上藥每日1劑，加水煎煮兩次，合并煎液300 ml，分2次溫服。兩組均治療12周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo) 參考《支氣管哮喘中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)(2012)》[8]。①中醫(yī)癥狀、體征積分。喘息：無(wú)計(jì)為0分；偶發(fā)喘息，程度輕度，不影響睡眠計(jì)為2分；頻繁喘息，不影響睡眠計(jì)為4分；喘息明顯，影響睡眠及活動(dòng)計(jì)為6分。咳嗽：無(wú)計(jì)為0分；白天輕微間斷咳嗽計(jì)為2分；頻繁咳嗽，不影響睡眠計(jì)為4分；晝夜咳嗽頻繁，影響睡眠計(jì)為6分?？忍担簾o(wú)計(jì)為0分；痰量10～50 ml計(jì)為2分；痰量50～100 ml計(jì)為4分；痰量>100 ml計(jì)為6分。胸悶：無(wú)計(jì)為0分；偶發(fā)輕微計(jì)為2分；頻發(fā)，但不影響睡眠計(jì)為4分；明顯，不能平臥，影響休息計(jì)為6分。哮鳴音：無(wú)計(jì)為0分；偶聞?dòng)?jì)為2分；散在計(jì)為4分；滿布計(jì)為6分。②哮喘控制調(diào)查問(wèn)卷(ACT)積分[9]。25分：4周內(nèi)，哮喘完全得到控制；20～24分：4周內(nèi)，哮喘控制良好，但未達(dá)到完全控制；低于20分：4周內(nèi)，哮喘未得到控制。

次要療效指標(biāo)：①支氣管哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷(AQLQ)評(píng)分[10]：包括活動(dòng)受限、哮喘癥狀、心理狀況、對(duì)刺激源的反應(yīng)及對(duì)自身健康的關(guān)心5個(gè)方面，共35個(gè)條目，每項(xiàng)1分為最差，5分為最好。②安全性：檢測(cè)用藥期間，患者血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能指標(biāo)。

分別于治療前、治療12周后抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，于取血后1 h內(nèi)以轉(zhuǎn)速3000 r/min離心10 min，取血清凍存于-80 ℃冰箱。統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、白細(xì)胞介素-25(IL-25)水平。檢測(cè)儀器：ELX800全自動(dòng)酶標(biāo)儀，美國(guó)伯騰公司，試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品。

分別于治療前、治療12周后檢測(cè)患者的肺功能，檢測(cè)前囑患者休息15 min，測(cè)量第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流量峰值(PEF)水平。檢測(cè)儀器：德國(guó)耶格公司S-980A肺功能檢測(cè)儀。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《支氣管哮喘中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)(2012)》[8]評(píng)價(jià)。臨床控制：經(jīng)治療，臨床癥狀、體征消失或基本消失，且中醫(yī)療效指數(shù)>95%；顯效：經(jīng)治療，癥狀、體征顯著改善，且70%≤中醫(yī)療效指數(shù)<95%；有效：經(jīng)治療，癥狀、體征改善，且30%≤中醫(yī)療效指數(shù)<70%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)尼莫地平法判定，療效指標(biāo)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。觀察組臨床總有效率為91.53%，高于對(duì)照組的77.97%，組間比較發(fā)現(xiàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.196，P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者中醫(yī)癥狀、體征積分比較 見(jiàn)表2。與治療前相比較，兩組喘息、咳嗽、咳痰、胸悶及哮鳴音積分較治療前均下降(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀、體征積分均低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者中醫(yī)癥狀、體征積分比較(分)

2.3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。與治療前相比較，兩組FEV1、PEF水平較治療前上升(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組FEV1、PEF水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比較 見(jiàn)表4。與治療前相比較，兩組IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平較治療前均下降(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比較

2.5 兩組患者ACT評(píng)分、AQLQ評(píng)分比較 見(jiàn)表5。與治療前相比較，兩組ACT評(píng)分、AQLQ評(píng)分較治療前均上升(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組ACT評(píng)分、AQLQ評(píng)分均高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表5 兩組患者ACT評(píng)分、AQLQ評(píng)分比較(分)

2.6 安全性分析 所有患者用藥期間，血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能指標(biāo)均未見(jiàn)異常。

3 討 論

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及細(xì)胞組分參與本病的發(fā)生和進(jìn)展，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)14歲以上人群的哮喘發(fā)病率為1.24%，給社會(huì)醫(yī)療資源造成沉重的負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生難題[11]。目前臨床對(duì)于支氣管哮喘尚無(wú)特效治療藥物，長(zhǎng)期規(guī)范化治療對(duì)哮喘的控制尤為重要。支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，已有的學(xué)說(shuō)包括氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制異常、氣道重構(gòu)等[12]。吸入性糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類(lèi)藥物、白三烯受體拮抗劑等均可在一定程度上控制哮喘癥狀[13]。半胱氨酰白三烯是導(dǎo)致支氣管哮喘、氣道重塑的重要炎癥介質(zhì)，白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉被廣泛應(yīng)用于哮喘、喘息性支氣管炎等疾病的治療，可改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)、抑制氣道重塑，可單獨(dú)作為哮喘的長(zhǎng)期控制性藥物，但也存在費(fèi)用高、不良反應(yīng)大、依從性差、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題[14]。

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)理論中“哮病”之范疇，《金匱要略》中以“水雞之聲”形象地描述哮喘典型表現(xiàn)?！稌r(shí)方妙用·哮證》對(duì)哮喘的病因病機(jī)做出闡述：“寒邪伏于肺腧，痰壅結(jié)于肺膜……六氣之傷即發(fā)……勞逸房勞亦發(fā)”；《證治匯補(bǔ)》有云：“內(nèi)有壅塞之氣，外有非時(shí)之感，膈有膠固之痰”。肺為嬌臟，寒邪侵襲，引動(dòng)伏痰，相搏于氣道而致肺氣上逆[15-16]。射干麻黃湯是中醫(yī)治療寒哮癥的名方，出自《金匱要略》。射麻止喘方是射干麻黃湯化裁而得的方劑，方中以射干、麻黃共為君藥，功擅散寒平喘、降逆利水。細(xì)辛、地龍、法半夏共為臣藥，細(xì)辛善溫肺化飲，地龍祛風(fēng)通絡(luò)，法半夏燥濕化痰，三藥合用有化痰祛風(fēng)之功。佐以椒目利水消腫、祛痰截喘；杏仁、桔梗一升一降，調(diào)達(dá)氣機(jī)，助肺之宣發(fā)肅降。炙甘草為使藥，調(diào)和藥性。陰虛肺燥者加南沙參、麥冬以滋陰潤(rùn)燥；痰多壅盛者加南星、石菖蒲以開(kāi)竅豁痰；血瘀較甚者加桃仁、紅花以活血化瘀。諸藥合用，共奏溫肺化飲、宣肺平喘之功效[17-19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者總有效率優(yōu)于采用孟魯司特鈉治療者；治療后喘息、咳嗽、咳痰、胸悶及哮鳴音積分低于采用孟魯司特鈉治療者；ACT評(píng)分、AQLQ評(píng)分高于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可更好地控制哮喘，緩解不適癥狀，提高生活質(zhì)量和臨床療效。這是由于射麻止喘方中麻黃所含的麻黃堿可松弛氣道平滑肌、減輕氣道炎癥、抗過(guò)敏，并對(duì)病毒具有一定的抑制作用，對(duì)病毒感染誘發(fā)的哮喘發(fā)作效果較好；射干具有抗病原微生物、抗炎等作用；地龍具有抗組胺、溶栓、抗凝等藥理作用，對(duì)長(zhǎng)期哮喘引起的血液黏稠性增加、微小血栓具有一定的改善作用。

哮喘反復(fù)發(fā)作可引起肺功能進(jìn)行性下降，F(xiàn)EV1是評(píng)估呼氣性呼吸困難的常用指標(biāo)， PEF反映呼吸肌力量及氣道有無(wú)阻塞。哮喘患者肺功能較差，F(xiàn)EV1、PEF水平較低[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者治療后的FEV1、PEF水平高于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可更好地改善患者的肺功能。麻黃、射干、細(xì)辛、桔梗、甘草等中藥具有抗炎、抗過(guò)敏作用，可通過(guò)降低血漿黏度、調(diào)節(jié)cAMP/cGMP平衡而松弛支氣管平滑肌、抑制氣道重構(gòu)而改善哮喘患者的肺功能。

目前關(guān)于支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制認(rèn)可度較高的是Th1/Th2失衡理論。正常情況下，Th1、Th2細(xì)胞保持平衡狀態(tài)，哮喘患者Th2相對(duì)于Th1占優(yōu)勢(shì)，與氣道炎癥、氣道重構(gòu)密切相關(guān)[21-22]。Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-10增多，參與調(diào)節(jié)免疫球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)換、促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)。IL-18可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌炎性因子，加重氣道炎癥而引起哮喘發(fā)作。IL-25由活化的Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞分泌，可增強(qiáng)Th2型免疫應(yīng)答[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者治療后的IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平低于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可減輕炎癥反應(yīng)，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)。

支氣管哮喘目前尚無(wú)根治方法，臨床治療目標(biāo)為控制哮喘發(fā)作，西藥孟魯司特鈉單用時(shí)可在一定程度上控制哮喘病情，但并不能獲得理想的效果。由于多數(shù)支氣管哮喘屬于寒哮癥，因此本研究在查閱中醫(yī)典籍的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，以射干麻黃湯為基礎(chǔ)化裁得到射麻止喘方，發(fā)現(xiàn)其在控制哮喘發(fā)作、提高生活質(zhì)量方面具有一定的療效優(yōu)勢(shì)。本研究還通過(guò)檢測(cè)血清炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，射麻止喘方治療支氣管哮喘可降低Th2細(xì)胞因子表達(dá)，糾正機(jī)體Th1/Th2失衡狀態(tài)，對(duì)臨床合理應(yīng)用射麻止喘方治療支氣管哮喘提供一定的參考。

綜上所述，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上，內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量和臨床療效。