加味五苓散聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭療效及對(duì)患者心功能、纖維化指標(biāo)、炎性因子水平的影響

胡 芳，譚明娜，譚小娥，肖 劍，陳小梅，付小燕，高登峰

(1.重慶市開州區(qū)中醫(yī)院，重慶 405400；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004)

慢性心力衰竭見于多種心臟疾病終末期，表現(xiàn)為心室射血能力或充盈受損的臨床綜合征，以胸悶、肢體浮腫、呼吸費(fèi)力等為主要表現(xiàn)。慢性心力衰竭患者生存質(zhì)量差，病死率高，其影響不低于腫瘤，且老齡化背景下由于本病發(fā)生率逐漸升高，該影響也隨著不斷提高，已成為全球性醫(yī)學(xué)問題[1]。慢性心力衰竭病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為氧化應(yīng)激失衡、纖維化、炎性因子升高、血管內(nèi)皮功能損傷等因素均參與發(fā)病[2]。本病治療方案方面，西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，效果有限，且忽視了患者病情發(fā)展過程中體質(zhì)變化特點(diǎn)。心室重構(gòu)參與本病發(fā)生發(fā)展，其發(fā)生與心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分和結(jié)構(gòu)相關(guān)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β，TGF-β1)水平升高，減輕纖維化進(jìn)程有助于預(yù)防重構(gòu)，相關(guān)研究的開展則具有重要意義[3]。本病隸屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，病性虛實(shí)夾雜，本虛以陽虛為主，臟腑多累及心，標(biāo)實(shí)則以瘀血、痰飲為主，五苓散是中醫(yī)治療水腫性疾病的中醫(yī)名方，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。筆者對(duì)此進(jìn)行加減組成加味五苓散治療慢性心力衰竭，觀察療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)照組46例，男26例，女20例;年齡(42～71)歲，平均年齡(60.91±4.82)歲;病程(1～5)年，平均病程(2.15±0.63)年;心功能分級(jí)(NYHA)：Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)29例;基礎(chǔ)?。汗谛牟?9例，風(fēng)心病5例，高血壓12例。觀察組46例，男25例，女21例；年齡(41～70)歲，平均年齡(60.27±5.03)歲；病程(1～6)年，平均病程(2.32±0.58)年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)27例；基礎(chǔ)?。汗谛牟?8例，風(fēng)心病5例，高血壓13例。兩組年齡、性別、病程、心功能分級(jí)等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者表現(xiàn)為胸悶、氣喘、四肢浮腫反復(fù)發(fā)作，存在風(fēng)濕性心臟病、高血壓、冠心病等心臟基礎(chǔ)疾病，叩診可提示心濁音界增大，可聞及心臟雜音，血液中NT-ProBNP水平顯著升高。中醫(yī)證型陽虛水泛型標(biāo)準(zhǔn)[5]：主癥：四肢浮腫，氣喘，畏寒肢冷。次癥：乏力，心悸，腹脹，頭暈，腰腿酸軟，口唇青紫，尿少。舌淡胖、苔白，脈沉弱或沉細(xì)。診斷時(shí)滿足主癥，符合2項(xiàng)以上次癥，符合舌脈像即可。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性心力衰竭(充血性)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簽署知情同意書；③屬陽虛水泛型者；④NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；⑤3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生心肌梗塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試藥物過敏者；②合并重度房室傳導(dǎo)阻滯、心肌炎、心內(nèi)膜炎等心臟疾病者；③精神異常者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：予利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌、改善心肌重構(gòu)、強(qiáng)心為主，藥物予曲美他嗪(國(guó)藥準(zhǔn)字H20065167)20 mg/次，3次/d。螺內(nèi)脂(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021273)20 mg，2次/d。呋塞米(國(guó)藥準(zhǔn)字H44023242)20 mg，1次/d，靜脈注射。厄貝沙坦(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058709)150 mg，1次/d。單硝酸異山梨酯(國(guó)藥準(zhǔn)字H20066014)20 mg，2次/d。美托洛爾(國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391)25 mg，2次/d。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味五苓散，方由桂枝9 g，炒白術(shù)、茯苓、豬苓、丹參、澤瀉各15 g，葶藶子10 g，大棗3枚組成。由中藥房煎煮，上午、下午各服用150 ml，療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①血漿腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平改善情況，抽取患者空腹肘部靜脈血3 ml，以半徑8 cm，3500 r/min的速度離心10 min后采用ELISA法測(cè)定。②血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、氨基末端腦鈉肽前體(Amino terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-ProBNP)改善情況，ELISA法測(cè)定，NT-ProBNP采用免疫熒光法測(cè)定。③血漿TGF-β1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(Fibroblasts growth factor-23，F(xiàn)GF-23)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of matrix metalloprotease，TIMP)-1等纖維化指標(biāo)改善情況，均采用ELISA法測(cè)定，上海酶研生物科技公司提供試劑盒。④左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)水平改善情況，由我院超聲室統(tǒng)一檢測(cè)，由工作5年以上超聲科醫(yī)師采用心臟四維彩超(飛利浦，型號(hào)EPIQ 7)檢測(cè)。⑤比較兩組治療前后氣喘、畏寒肢冷、四肢浮腫等癥狀積分改善情況，參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)，用1、2、3分表示嚴(yán)重程度。氣喘：1分：氣喘偶然發(fā)作，不需要藥物干預(yù)；2分：氣喘反復(fù)發(fā)作，已影響正常生活，藥物干預(yù)后可緩解；3分：氣喘持續(xù)存在，經(jīng)藥物干預(yù)病情不改善。畏寒肢冷：1分：畏寒肢冷偶然發(fā)作；2分：畏寒肢冷反復(fù)發(fā)作，但可以正常生活；3分：畏寒肢冷，嚴(yán)重影響患者正常生活。四肢浮腫：1分：輕度浮腫反復(fù)發(fā)作，隱性為主；2分：四肢浮腫持續(xù)存在，顯性水腫，但未影響患者正常生活；3分：四肢浮腫持續(xù)存在，顯性水腫，嚴(yán)重影響患者正常生活。⑥比較兩組不良反應(yīng)情況，包括肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹、腎功能損傷。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：水腫、氣喘等癥狀消失，NYHA分級(jí)提高2級(jí)以上；有效：水腫、氣喘等癥狀改善，NYHA分級(jí)提高1級(jí)；無效：臨床癥狀未改善，心功能未改善[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 見表1。治療前癥狀積分水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組氣喘、畏寒肢冷、四肢浮腫等癥狀積分水平均降低，且觀察組降低更多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后TGF-β1、FGF-23、TIMP水平比較 見表2。兩組治療前TGF-β1、FGF-23、TIMP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組TGF-β1、FGF-23均降低，TIMP升高，且觀察組變化幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后TGF-β1、FGF-23、TIMP水平比較

2.3 兩組患者治療前后TNF-α、Hcy水平比較 見表3。兩組治療前TNF-α、Hcy比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組TNF-α、Hcy均降低，且觀察組更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、Hcy水平比較

2.4 兩組患者治療前后MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比較 見表4。兩組治療前MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組MMP-9、NT-ProBNP均降低，LVEF升高，且觀察組變化幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比較

2.5 兩組患者臨床療效比較 見表5。 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表6。兩組患者不良反應(yīng)均以肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹、腎功能損傷為主，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率17.39%(8/46)，對(duì)照組19.56%(9/46)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

慢性心力衰竭見于慢性心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率高達(dá)1.0%[7]。治療方面，強(qiáng)心、擴(kuò)血管藥物、利尿、ACEI制劑聯(lián)合應(yīng)用是本病的主要方案，在改善臨床癥狀及預(yù)后方面具有積極意義。

Hcy參與蛋氨酸代謝，可引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，其數(shù)值越高提示心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[8]。高Hcy可使高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，經(jīng)過積極的藥物干預(yù)使其數(shù)值降低20%則可使腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%[9]。TNF-α可促進(jìn)IL-6等促炎性因子水平提高，促進(jìn)炎性滲出[10]，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血漿TNF-α、Hcy低于對(duì)照組。

TGF-β1是一種多效性細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗氧化作用。同時(shí)，TGF-β1參與纖維化進(jìn)程，可影響血管緊張素Ⅱ受體構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)，從而對(duì)患者的心室重構(gòu)造成影響[11]。心肌細(xì)胞外基質(zhì)在病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞排列紊亂，可對(duì)心肌順應(yīng)性造成負(fù)面影響[12]。心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭持續(xù)發(fā)展的病理基礎(chǔ)[13]。MMPs是一類內(nèi)源性肽鏈內(nèi)切酶，Zn2+等金屬離子參與其催化活性，目前認(rèn)為MMPs具有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用，參與纖維化形成[14]。MMP-9屬M(fèi)MPs家族，其升高對(duì)于炎癥反應(yīng)診斷有一定意義，并且可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，從而參與組織器官纖維化進(jìn)程[15]。

心臟病患者中TIMP及MMPs表達(dá)改變可破壞MMPs/TIMP平衡，引起心肌細(xì)胞凋亡和纖維化肥大，是影響慢性心力衰竭患者預(yù)后的重要因素[16]。TIMP是一類內(nèi)源性小分子蛋白，其N端可結(jié)合MMPs的活性中心，阻礙MMPs結(jié)合其底物。NT-proBNP是常用的心功能評(píng)估指標(biāo)，其數(shù)值升高是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并且可用于評(píng)估心室重構(gòu)[17]。本研究治療后觀察組LVEF水平高于對(duì)照組，NT-ProBNP低于對(duì)照組。

本病隸屬于中醫(yī)“胸痹”“水腫”等疾病范疇，《靈樞·脹論》：“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”?！夺t(yī)宗必讀》：“虛人水腫者，土虛不能制水也……腎本水臟，而元陽寓焉”?？梢姽糯t(yī)家均認(rèn)為慢性心力衰竭病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。心主血脈，心陽充足是保證血脈通暢的關(guān)鍵，陽虛則虛寒內(nèi)生，影響氣機(jī)運(yùn)行，胸陽不展，瘀血內(nèi)生。陽氣虧虛，失于溫煦，故而痰濁內(nèi)生，最終形成心陽虛為本，瘀血、痰濁困阻為標(biāo)的局面。五苓散出自《傷寒論》，是中醫(yī)治療水腫性疾病的代表方，《傷寒明理論》：“苓者，令也，號(hào)令之令矣，通行津液……苓之功也”，強(qiáng)調(diào)了五苓散在此類疾病治療中的作用。筆者對(duì)其進(jìn)行調(diào)整組成加味五苓散用于治療慢性心力衰竭取得較好療效，方中桂枝溫陽散寒、解肌，且具有溫通心脈功效，為全方君藥；白術(shù)、茯苓均入脾胃經(jīng)，具有健脾功效，其中白術(shù)善于燥濕，茯苓則具有滲濕功效；豬苓利水滲濕，與茯苓合用則健脾之力增，合為全方臣藥；澤瀉利水滲濕，加強(qiáng)豬苓、茯苓利水功效；葶藶子瀉肺平喘，利水消腫，促進(jìn)痰飲消除，進(jìn)而促進(jìn)心陽恢復(fù)；丹參活血化瘀，促進(jìn)瘀血清除，合為使藥；大棗補(bǔ)益氣血，調(diào)和諸藥。

觀察組聯(lián)合加味五苓散，結(jié)果顯示治療后觀察組氣喘、畏寒肢冷、四肢浮腫等癥狀積分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組；不良反應(yīng)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。加味五苓散作用機(jī)制主要包括以下方面內(nèi)容[18-20]：加味五苓散可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低TNF-α等多種促炎性因子水平，從多靶點(diǎn)入手抑制炎癥反應(yīng)，預(yù)防病變進(jìn)一步發(fā)展；加味五苓散可改善心室重構(gòu)，可能與炎癥反應(yīng)、抗纖維化等作用均相關(guān)，但減輕炎癥反應(yīng)可能是其作用關(guān)鍵所在。綜上，筆者認(rèn)為對(duì)于慢性心力衰竭(陽虛水泛型)患者而言聯(lián)合加味五苓散治療具有重要意義，本研究將為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。