貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案對(duì)胃癌患者T細(xì)胞亞群水平的影響*

郭 英，鄭 崢，鄒長(zhǎng)鵬，田，薄常文，馬文華

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

胃癌為起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，由于臨床癥狀不明顯，難以引起重視，發(fā)現(xiàn)時(shí)多需要進(jìn)行化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）[1]。目前，臨床常用XELOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）進(jìn)行治療，但單一化療方案患者難以忍受，且副作用大[2]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，抑制腫瘤血管合成，破壞腫瘤血管，使腫瘤組織缺氧，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[3]。本研究中探討了貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案對(duì)胃癌患者T細(xì)胞亞群水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床腫瘤學(xué)》中胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)胃鏡、CT等檢查確診；生命體征穩(wěn)定，臨床資料完整。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神異常；伴有心腦血管疾病，肝、腎功能不全；化療禁忌證；伴有其他惡性腫瘤。

表1 兩組患者一般資料比較（n=65）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=65）

病例選擇與分組：選取我院2016年3月至2018年3月收治的胃癌患者130例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各65例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組患者予XELOX方案化療。第1天靜脈滴注85 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20064296，規(guī)格為每瓶50 mg），共 2 h；第1，2天靜脈滴注200 mg/m2亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格為每支按C20H23N7O7計(jì) 10 mL ∶0.1 g），共 2 h；迅速靜脈注射400 mg/m2氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020593，規(guī)格為每支 10 mL∶0.25 g），并以600 mg/m2持續(xù)泵注22 h。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注7.5 mg/kg貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20170035，規(guī)格為每瓶 100 mg ∶4 mL）化療。兩組均以3周為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：T細(xì)胞亞群水平，分別于化療前后抽取患者的靜脈血，離心（3 000 r/min）10 min，取血清，采用免疫熒光法測(cè)試T細(xì)胞亞群CD3+，CD4+，CD8+細(xì)胞水平。血清腫瘤標(biāo)志物水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)試患者化療前后的糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）、組織多肽特異抗原（TPS）、癌胚抗原（CEA）水平。生存質(zhì)量改善情況[5]，采用卡氏生活質(zhì)量評(píng)分（KPS）量表評(píng)定，KPS增加10分以上判定為提高，KPS下降10分以上判定為降低，介于提高與降低之間判定為穩(wěn)定。

療效判定[6]：臨床癥狀完全消失且持續(xù)4周以上判定為完全緩解（CR）；臨床癥狀顯著改善，病灶面積縮小50%以下且持續(xù)4周以上判定為部分緩解（PR）；臨床癥狀和病灶面積變化較小或無(wú)變化且持續(xù)4周以上判定為疾病穩(wěn)定（SD）；臨床癥狀加重，病灶面積增大或病灶轉(zhuǎn)移判定為疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解（ORR）=CR+PR；疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括血小板減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐及肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

3 討論

胃癌是消化道系統(tǒng)中的常見(jiàn)惡性腫瘤[7]，目前臨床常用XELOX方案治療。奧沙利鉑是替代順鉑的第3代鉑類化療藥物，水溶性更優(yōu)，抗癌活性更廣，且?jiàn)W利沙鉑的1，2-二氨基環(huán)己烷基團(tuán)具有避開(kāi)某些耐藥機(jī)制的作用，以脫氧核糖核酸（DNA）為靶作用部位，與DNA鏈結(jié)合形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，使DNA損傷細(xì)胞快速死亡，起到抗腫瘤作用；亞葉酸鈣為葉酸還原型甲?；苌?，由于過(guò)量的葉酸拮抗物在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，亞葉酸鈣可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，促進(jìn)胸腺嘧啶核苷酸、DNA、核糖核酸（RNA）及蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)一步提高奧沙利鉑的活性；氟尿嘧啶是胃癌化療的基礎(chǔ)藥物，能阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成[2，8]。雖然XELOX方案有一定臨床療效，但效果欠佳，且有嚴(yán)重不良反應(yīng)[9]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=65]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=65]

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=65）Tab.3 Comparison of T cell subsets levels between the two groups（±s，%，n=65）

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=65）Tab.3 Comparison of T cell subsets levels between the two groups（±s，%，n=65）

注：與本組化療前比較，*P＜0.05。表4同。Note：Compared with those before chemotherapy，*P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

組別CD3+ CD4+ CD8+對(duì)照組觀察組t值P值化療前58.41±5.84 58.37±5.83 0.039 0.969化療后63.52±6.35*68.91±6.89*4.638 0.000化療前36.25±3.63 36.24±3.62 0.016 0.988化療后42.17±4.22*47.52±4.75*6.789 0.000化療前34.05±3.41 34.11±3.41 0.100 0.920化療后26.34±2.63*21.17±2.12*12.339 0.000

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=65）Tab.4 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（±s，n=65）

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=65）Tab.4 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（±s，n=65）

組別CA125（U/mL） CA19-9（U/mL） TPS（U/L） CEA（ng/mL）對(duì)照組觀察組t值P值化療前59.92±5.99 60.01±6.00 0.086 0.932化療后32.05±3.21*14.81±1.48*39.322 0.000化療前87.52±8.75 88.01±8.80 0.318 0.751化療后33.42±3.34*16.52±1.65*36.575 0.000化療前156.35±15.64 156.82±15.68 0.171 0.864化療后66.24±6.62*23.57±2.36*48.949 0.000化療前15.24±2.35 15.28±2.37 0.097 0.923化療后4.52±0.92*1.27±0.34*26.715 0.000

表5 兩組患者生存質(zhì)量比較[例（%），n=65]Tab.5 Comparison of quality of life between the two groups[case（%），n=65]

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=65]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=65]

貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能抑制腫瘤血管細(xì)胞的有絲分裂，抑制新血管的生成，進(jìn)而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻斷腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；另外，還能促進(jìn)腫瘤血管退化，降低腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，使腫瘤細(xì)胞正?；痆10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR和DCR均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

T細(xì)胞亞群是反映細(xì)胞免疫功能的主要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的CD3+和CD4+細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案能顯著改善胃癌患者的免疫功能。

CA125是可被單克隆抗體OC125結(jié)合的糖蛋白，與胃癌病程密切相關(guān)；CA19-9是低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，在人體血清內(nèi)的水平隨著腫瘤分期的增加而上升；CEA是復(fù)雜的含糖蛋白，與胃腸道腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)；TPS在胃癌組織中的表達(dá)較高，與胃癌病情程度密切相關(guān)。上述4個(gè)指標(biāo)均為臨床常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，水平升高反映病情惡化，腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的 CA125，CA19-9，TPS，CEA水平均顯著低于對(duì)照組。

兩組患者化療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)（P＞0.05），表明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案在提高胃癌患者療效的同時(shí)，未增加毒副作用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療胃癌療效顯著，可改善患者的T細(xì)胞亞群水平，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善生存質(zhì)量。