西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液治療維持性血液透析患者中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的效果觀察

徐彩棉，夏國(guó)宏，李軼潔，王美玲，徐 楊

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，以甲狀旁腺激素分泌增加和甲狀旁腺增生為主要特點(diǎn)?，F(xiàn)行SHPT治療方法包括藥物治療及手術(shù)治療，維生素D及其類似物是目前常用的治療藥物，但隨慢性腎臟病的進(jìn)展，甲狀旁腺增生，全段甲狀旁腺激素(iPTH)持續(xù)升高，維生素D受體(VDR)及鈣敏感受體(CaSR)下調(diào)，其治療效果往往欠佳，需要加大治療劑量，而大劑量維生素D作用于消化道器官VDR，可促進(jìn)鈣、 磷吸收，但增加了高鈣、高磷風(fēng)險(xiǎn)。西那卡塞作為CaSR激動(dòng)劑，通過(guò)增強(qiáng)CaSR和VDR表達(dá)，提高甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣，抑制甲狀旁腺激素合成和分泌，降低血鈣(Ca)、血磷(P)水平。本研究旨在觀察西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液治療MHD患者中重度SHPT的臨床效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2017年1月—2020年1月在我院血液透析室行MHD治療的中重度SHPT患者48例。入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：①規(guī)律血液透析超過(guò)6個(gè)月；②iPTH>600 pg/ml。排除或退出標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝功能異常、藥物過(guò)敏、惡性腫瘤、嚴(yán)重低鈣血癥(<1.9 mmol/L)、高鈣血癥(>2.7 mmol/L)、高磷血癥(>2.9 mmol/L)、對(duì)西那卡塞不能耐受患者。48例中男27例，女21例；年齡36～74(59.2±7.0)歲；透析時(shí)間8～132(56.2±12.8)個(gè)月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病19例，高血壓腎損害4例，多囊腎1例，其他3例。所有患者根據(jù)治療方法不同分為觀察組與對(duì)照組各24例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2研究方法 所有患者均低磷飲食，治療開(kāi)始或過(guò)程中若出現(xiàn)高磷血癥，為避免對(duì)血Ca的影響，給予碳酸鑭隨餐服用。血液透析每周3次，每次4 h，透析液流速為500 ml/min，血流量280～300 ml/min，透析液Ca濃度1.50 mmol/L。對(duì)照組給予骨化三醇注射液(HOSPIRA S.P.A公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140254)治療，iPTH為600～1000、>1000 pg/ml者分別予骨化三醇注射液每次1、2 μg每周2～3次，于透析結(jié)束前30 min透析管路給藥，每4周監(jiān)測(cè)血Ca、P及iPTH,根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量每周6 μg。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞[協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140122]25 mg/d吞服，根據(jù)血Ca、iPTH結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量75 mg/d。兩組治療6個(gè)月后比較療效。

1.3觀察指標(biāo) ①治療6個(gè)月后比較兩組血清iPTH、Ca、P、堿性磷酸酶(ALP)、β-Ⅰ型膠原C-末端肽(β-CTX)、Ⅰ型前膠原N-端前肽(PⅠNP)的變化情況及iPTH、Ca、P達(dá)標(biāo)情況。Ca、P、ALP由我院檢驗(yàn)中心應(yīng)用日立7170A型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)；iPTH、β-CTX、PⅠNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。iPTH達(dá)標(biāo)值150～300 pg/ml，iPTH達(dá)標(biāo)率=iPTH達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%；Ca達(dá)標(biāo)值2.1～2.5 mmol/L，Ca達(dá)標(biāo)率=Ca達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%；P達(dá)標(biāo)值<1.78 mmol/L，P達(dá)標(biāo)率=P達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。③治療前后使用GE公司生產(chǎn)的E9型彩色多普勒超聲檢查儀行頸部超聲測(cè)量?jī)山M甲狀旁腺長(zhǎng)度、寬度、厚度，比較兩組甲狀旁腺體積。

2 結(jié)果

2.1一般情況比較 兩組在性別、年齡、透析齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、透析充分性及原發(fā)病方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 不同方法治療的維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)兩組一般資料比較

2.2治療前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較 兩組治療前血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對(duì)照組血Ca較治療前升高(P<0.05)，觀察組血Ca無(wú)明顯變化(P>0.05)；治療后兩組血P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后觀察組較對(duì)照組血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療的維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)兩組治療前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較

2.3iPTH、Ca、P達(dá)標(biāo)率比較 治療后觀察組iPTH、Ca、P達(dá)標(biāo)率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4甲狀旁腺體積比較 兩組治療前甲狀旁腺體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組甲狀旁腺體積無(wú)明顯變化(P>0.05)，觀察組甲狀旁腺體積縮小(P<0.01)，且觀察組甲狀旁腺體積小于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表3 不同方法治療維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)兩組治療后iPTH、Ca、P達(dá)標(biāo)率[例(%)]

表4 不同方法治療維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)兩組治療前后甲狀旁腺體積

2.5不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，對(duì)照組發(fā)生嚴(yán)重高鈣(>2.7 mmol/L)3例，皮膚瘙癢2例，惡心、食欲減退等胃腸道癥狀1例，肌痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.2%；觀察組發(fā)生嚴(yán)重高鈣1例，惡心、食欲減退等胃腸道反應(yīng)5例，無(wú)低鈣血癥發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%。調(diào)整用藥或?qū)ΠY治療后，無(wú)人因不良反應(yīng)終止治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.105,P=0.745)。

3 討論

SHPT是MHD患者常見(jiàn)且嚴(yán)重影響預(yù)后及生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一，甲狀旁腺激素分泌增加為其主要特點(diǎn)。甲狀旁腺激素分泌增加可引起鈣磷代謝紊亂、骨代謝異常、血管及軟組織鈣化，增加患者心血管病病死率及全因病死率[2-3]。2015年Tentori等[4]對(duì)DOPPS1-4期包括35 655名血液透析患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，iPTH>600 pg/ml患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較iPTH 150～300 pg/ml患者增加23%。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，中重度SHPT患者采用西那卡塞單獨(dú)或聯(lián)合活性維生素D治療仍具有一定優(yōu)勢(shì)，而長(zhǎng)期用藥可以提高治療效果[5-6]。Bucharles等[7]采用西那卡塞治療中重度SHPT的90、180、365 d達(dá)標(biāo)率(iPTH目標(biāo)值150～600 pg/ml)分別為44%、65%、80%；周凌輝等[8]觀察了西那卡塞聯(lián)合使用骨化三醇對(duì)難治性SHPT的長(zhǎng)期療效，24周、48周達(dá)標(biāo)率(iPTH目標(biāo)值150～300 pg/ml)分別為27.3%、54.5%。本結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后，觀察組iPTH下降明顯，且以iPTH 150～300 pg/ml為目標(biāo)值，觀察組iPTH達(dá)標(biāo)率(58.3%)明顯高于對(duì)照組(29.2%)，提示當(dāng)SHPT發(fā)展至中重度時(shí)，VDR敏感性下降，骨化三醇治療效果欠佳，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療效果顯著。而一項(xiàng)Mimosa研究認(rèn)為，影響西那卡塞療效的主要因素仍是SHPT嚴(yán)重程度，建議應(yīng)盡早使用西那卡塞治療[9]。于茜等[10]認(rèn)為不論是輕度還是中重度SHPT，西那卡塞聯(lián)合靜脈應(yīng)用骨化三醇降低iPTH的療效優(yōu)于西那卡塞聯(lián)合口服骨化三醇。此外，本研究顯示：治療后對(duì)照組血Ca升高，而觀察組血Ca較治療前無(wú)明顯變化，且觀察組血P水平及達(dá)標(biāo)率均優(yōu)于對(duì)照組，與西那卡塞不增加胃腸道鈣磷吸收有關(guān)，提示西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療中重度SHPT在改善鈣磷代謝方面優(yōu)于骨化三醇單獨(dú)用藥。

當(dāng)存在SHPT時(shí)往往因過(guò)高的iPTH導(dǎo)致高轉(zhuǎn)化性骨病，主要表現(xiàn)為骨形成率增加、破骨細(xì)胞數(shù)量增加及活性增強(qiáng)。ALP、PⅠNP作為骨標(biāo)志物，反映成骨細(xì)胞活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物；β-CTX是β膠原的降解產(chǎn)物，反映破骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)。研究顯示，骨堿性磷酸酶(BALP)、PⅠNP、膠原C-末端肽等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物與骨折的發(fā)生存在一定相關(guān)性[11-12]。Behets等[13]研究顯示，西那卡塞治療6～12個(gè)月，BALP、氨基末端肽、骨鈣素等骨轉(zhuǎn)運(yùn)指標(biāo)均明顯下降，骨形態(tài)學(xué)檢查大部分高轉(zhuǎn)化性骨病得到改善，其中26%的病例骨形態(tài)正常。Moe等[12]研究顯示，西那卡塞可以使臨床骨折發(fā)生率降低16%～29%。本研究顯示，治療后兩組ALP、PⅠNP、β-CTX等骨轉(zhuǎn)運(yùn)指標(biāo)均明顯下降，且觀察組下降更為顯著，而上述指標(biāo)的下降提示高轉(zhuǎn)化性骨病得到改善。此外，近期一項(xiàng)研究顯示擬鈣劑可以通過(guò)激活骨細(xì)胞表面的CaSR，誘導(dǎo)Erk1/2磷酸化并增加成骨細(xì)胞基因表達(dá)，促進(jìn)骨的形成，而這一作用一定程度上可能有助于降低甲狀旁腺激素抑制導(dǎo)致的無(wú)動(dòng)力性骨病的發(fā)生[14]。

文獻(xiàn)證實(shí)西那卡塞不僅可以降低iPTH分泌，還可以減緩甲狀旁腺增生，縮小甲狀旁腺體積，進(jìn)而延緩并降低甲狀旁腺手術(shù)發(fā)生率[15-16]。本研究治療后觀察組甲狀旁腺體積較治療前顯著縮小，而對(duì)照組無(wú)明顯變化，提示西那卡塞可以抑制甲狀旁腺增生，延緩甲狀旁腺功能亢進(jìn)進(jìn)程。2003年“腎臟病患者生存質(zhì)量(kidney disease outcomes quality initiative， KDOQI)指南”和“2019年中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南”建議iPTH持續(xù)>800 pg/ml且藥物治療無(wú)效為甲狀旁腺手術(shù)治療指征。Susantitaphong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)iPTH>800 pg/ml時(shí)，給予西那卡塞治療24周，有55%的患者甲狀旁腺體積縮小，與此相對(duì)應(yīng)的是iPTH水平較基線下降30%，而iPTH為800～1600 pg/ml時(shí)西那卡塞降低iPTH水平、縮小甲狀旁腺體積的作用更為明顯，因此建議iPTH>1600 pg/ml時(shí)可考慮手術(shù)治療。

西那卡塞的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、低鈣血癥。本研究?jī)山M間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異性，觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為20.8%(5/24)，降低藥物用量或?qū)ΠY治療后無(wú)因胃腸道反應(yīng)退出試驗(yàn)者。胃腸道反應(yīng)是西那卡塞最主要不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者依從性差、中斷治療的主要原因，為減少胃腸道不良反應(yīng)，Etelcinacalcet作為第一種注射用擬鈣劑于2016、2017年先后在歐洲及美國(guó)上市，用于治療成人SHPT。一項(xiàng)Etelcinacalcet與Cinacalcet對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，患者惡心、嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間無(wú)顯著差異[17]。Louie等[18]研究顯示，約有2/3的使用西那卡塞治療患者會(huì)發(fā)生低鈣血癥，其中嚴(yán)重低鈣血癥發(fā)生率為9%，而低鈣血癥的發(fā)生與糖尿病、超重、心血管疾病、低蛋白血癥等因素有關(guān)。本研究觀察組治療過(guò)程中無(wú)低鈣血癥發(fā)生，且血Ca較治療前略有上升，因此西那卡塞與骨化三醇聯(lián)合使用可明顯降低低鈣血癥的發(fā)生率。

鑒于西那卡塞單獨(dú)使用低鈣血癥的發(fā)生率較高，因此使用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca，尤其是合并糖尿病、肥胖、心血管病等基礎(chǔ)疾病及無(wú)高鈣血癥患者可以與骨化三醇聯(lián)合使用，增加療效同時(shí)減少低鈣血癥發(fā)生。此外，F(xiàn)uller等[19]研究發(fā)現(xiàn)西那卡塞中斷治療后(>3個(gè)月)，iPTH會(huì)再次升高，且會(huì)增加心血管并發(fā)癥的發(fā)生；一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，停用西那卡塞后第7天增殖細(xì)胞核抗原陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)明顯增多，但聯(lián)合活性維生素D組未出現(xiàn)上述情況[20]。因此，在臨床工作中我們應(yīng)慎重停用西那卡塞，一旦停用應(yīng)及時(shí)給予活性維生素D治療。

綜上，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液治療MHD患者中重度SHPT的效果顯著，可降低血清iPTH水平及改善鈣磷代謝紊亂和骨代謝異常，縮小甲狀旁腺體積，且安全性好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。