中醫(yī)藥治療胃癌前病變臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析*

吳文珍，劉書君，吳宇玲，楊小波

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006）

胃癌居全國高發(fā)腫瘤第2位，同時(shí)也是中國病死率最高的腫瘤，每年因腫瘤離世的患者中胃癌患者約占20%[1]。但胃癌的產(chǎn)生是一個(gè)病理組織逐步發(fā)展的過程，故而在演變過程中及早干預(yù)胃癌前病變是阻斷其向胃癌進(jìn)展的關(guān)鍵一步，胃癌前病變是世界衛(wèi)生組織在1978年提出的一組病理學(xué)概念[2]。作為胃癌發(fā)生發(fā)展的重要階段，胃癌前病變（PLGC）是一個(gè)病理學(xué)概念，包括腸上皮化生（IM）和異型增生（Dys）[2]。上皮內(nèi)瘤變是異型增生的同義詞。一般認(rèn)為，胃黏膜上皮中、重度不典型增生及不完全性腸化生，其具有明顯的癌變傾向，是真正的癌前病變，要進(jìn)行積極的治療[3]。

筆者基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)，回顧既往發(fā)表的中醫(yī)藥治療PLGC的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，探索發(fā)現(xiàn)PLGC防治進(jìn)程中存在的問題，為PLGC的中醫(yī)治療提供更精準(zhǔn)的臨床決策依據(jù)及進(jìn)一步的研究導(dǎo)向。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用電子檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（WF）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed。所有檢索范圍均從建庫至2019年12月31日。

1.2 檢索策略 主要的檢索詞有胃癌前病變、胃黏膜上皮內(nèi)瘤變、胃黏膜腸上皮化生、胃黏膜異型增生、胃黏膜不典型增生和中醫(yī)藥，英文檢索詞為“precancerouslesion（s）”“Precancerouslesion”“Gastric precancerous lesions”“PLGC”“precancerous lesion of gastric carcinoma”“Gastric mucosal intraepithelial neoplasia”“precancerous lesion of gastric carcinoma”“Dysplasia of gastric mucosa”“Traditional Chinese medicine”等。采用主題詞檢索，并用AND、OR、NOT連接詞構(gòu)建邏輯檢索式。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）相關(guān)臨床研究或臨床報(bào)道類期刊、會(huì)議及學(xué)位論文。2）研究人群是胃癌前病變（包括伴或不伴有慢性萎縮性胃炎的腸上皮化生、不典型增生、異型增生、上皮內(nèi)瘤變）患者。3）有明確詳盡的治療方法、用藥處方和療效。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述、Meta分析、體外研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等。2）研究人群僅有慢性胃炎而不伴有胃黏膜不典型增生、異型增生、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變中的任意一種病理改變者，或有明確胃部腫瘤者。3）重復(fù)發(fā)表或檢出的文獻(xiàn)、其他非臨床研究類文獻(xiàn)。4）完全未采取中醫(yī)治療方法的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)處理 按研究方案進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，將文獻(xiàn)導(dǎo)入Noteexpress進(jìn)行文獻(xiàn)管理，將按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選的中醫(yī)藥治療胃癌前病變的相關(guān)臨床文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，依據(jù)研究目的制定信息提取表，內(nèi)容分為兩個(gè)部分。第1部分為文獻(xiàn)基本信息（包括編號(hào)、題名、載文期刊、作者、發(fā)表時(shí)間等）、第2部分為臨床文獻(xiàn)專業(yè)內(nèi)容（包括關(guān)鍵詞、治療方案、用藥劑型、中藥處方等），將提取信息錄入Microsoft Excel 2007進(jìn)行計(jì)量分析。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥治療PLGC的文獻(xiàn)概況 按上述檢索方式檢索中醫(yī)藥治療PLGC的臨床論文，篩選流程見圖1。經(jīng)篩選后納入統(tǒng)計(jì)分析的臨床論文有417篇，其中有8篇文獻(xiàn)關(guān)鍵詞或具體中藥處方等專業(yè)信息不全，統(tǒng)計(jì)時(shí)將其基本信息列入計(jì)量分析，而具體專業(yè)信息等不列入計(jì)量。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Document screening process chart

1993年王長洪發(fā)表于《遼寧中醫(yī)雜志》的《益胃解毒湯治療胃黏膜異型增生及腸上皮化生》是首篇中醫(yī)藥治療PLGC的臨床研究論文。期刊文章是中醫(yī)治療PLGC的主要臨床交流形式，其中期刊論文：347篇，學(xué)位論文：51篇，會(huì)議論文：19篇，見圖2。Pubmed檢索出相關(guān)論文32篇，其中以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)居多，納入分析的有效論文僅6篇。

圖2 文獻(xiàn)類型分布圖Fig.2 Distribution of document types

2.2 文獻(xiàn)時(shí)間走勢(shì)分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)藥治療PLGC的臨床文獻(xiàn)總體呈增長態(tài)勢(shì)，中間稍有波動(dòng)，2006年文獻(xiàn)量開始明顯增多，2011年達(dá)最高峰，2011—2019年文獻(xiàn)量均達(dá)20篇以上，約占總文獻(xiàn)的60%，詳情見圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療PLGC變臨床研究文獻(xiàn)發(fā)文量時(shí)間趨勢(shì)圖Fig.3 Time trend chart of publication volume of clinical research literature on treatment of PLGC with traditional Chinese medicine

2.3 發(fā)文期刊分布統(tǒng)計(jì) 文獻(xiàn)分別分布在158種期刊雜志上，發(fā)文量第1為《中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志》，以《中醫(yī)雜志》引用率最高。發(fā)文量前10的期刊中含核心期刊9種，見表1。

2.4 第1作者發(fā)表文獻(xiàn)量及所在地域統(tǒng)計(jì) 發(fā)文量前10的作者省份（取第1作者所在地區(qū)）集中在河北、湖北、黑龍江、天津、甘肅，又以河北省最為突出?？梢?，這5個(gè)省份是胃癌前病變研究的熱點(diǎn)地區(qū)，河北省尤為注重。所有作者中發(fā)文量最多的為劉啟泉、王志坤、杜艷茹，分別占32、26、19篇。

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 利用CiteSpace5.6.R1對(duì)中文關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，Time Slicing從1993—2019年，Year Per Plice設(shè)為 1年，Term Source依據(jù)默認(rèn)設(shè)定，TopN為50，Pruning選擇MST剪枝方式，將“幽門螺旋桿菌”“hp”等同義詞進(jìn)行合并并去除部分無意義低頻詞后所得共現(xiàn)圖譜見圖4，從圖中可知最終所得節(jié)點(diǎn)共482個(gè)，連線771條。頻數(shù)前十的關(guān)鍵詞中心性，見表2。

2.6 中醫(yī)對(duì)胃癌前病變的治法及方藥分析

2.6.1 治法 409篇文獻(xiàn)中，主要以中藥內(nèi)治法為主要治療方法，聯(lián)合電針、艾灸、耳穴壓豆、穴位注射等外治法的文獻(xiàn)僅9篇?？诜?nèi)治處方劑型除卻常見湯劑，尚有顆粒劑、丸散劑和膠囊等用法。治則有益氣活血、健脾理氣、化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰、清熱化濕等各不相同，且尚有多數(shù)文獻(xiàn)未提及明確治則。

2.6.2 處方 具體方劑可分為傳統(tǒng)經(jīng)典方劑和現(xiàn)代自擬方劑。文獻(xiàn)中明確提及四君子湯、香砂六君子丸、補(bǔ)中益氣湯、半夏瀉心湯、麥門冬湯、沙參麥冬湯、黃連溫膽湯、黃芪建中湯、枳實(shí)消痞丸、越鞠丸、四逆散、失笑散等方劑的辨證使用。

表1 文獻(xiàn)量排名前10位期刊及被引情況Tab.1 Top 10 journals of amount of literature and citation status

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜Fig.3 Keyword co-occurrence map

2.6.3 用藥 共涉及藥物293種，其中以補(bǔ)氣藥、活血化瘀藥、清熱藥和理氣藥為主，具體詳見表3。補(bǔ)氣、理氣以扶正；清熱、活血祛瘀以抗癌、解毒；利水化濕以除濕；集扶正、抗癌、祛濕、解毒之法防胃癌之變。

3 討論

自1993年1月—2019年末，中醫(yī)藥通過個(gè)體化用藥和整體化治療相結(jié)合，從純中藥治療到中西結(jié)合、內(nèi)外同治的多維治療，無數(shù)臨床工作者臨證思辨，探索戰(zhàn)勝胃癌前病變的優(yōu)效診療方案，取得顯著成就。許多研究報(bào)道中醫(yī)藥治療PLGC顯示出療效優(yōu)勢(shì)[4-7]。中醫(yī)藥療法能夠有效緩解患者的相關(guān)臨床不適，一定程度逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變，改善胃功能，且安全性高。治療上，PLGC的具體治療方法主要包括基本方加減、辨證論治、中成藥、經(jīng)驗(yàn)用藥、針刺艾灸等。中醫(yī)藥療法應(yīng)用于PLGC患者的臨床文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究結(jié)果顯示以下幾個(gè)特點(diǎn)。

表2 頻數(shù)前10位的關(guān)鍵詞中心性情況Tab.2 Centricity situation keywords of top 10

表3 中醫(yī)藥治療PLGC的主要中藥歸類及頻率統(tǒng)計(jì)Tab.3 Classification and frequency statistics of main Chinese medicines used in the treatment of PLGC

3.1 發(fā)文數(shù)量呈上升趨勢(shì)，中醫(yī)藥于PLGC的應(yīng)用越來越受重視 文獻(xiàn)量的多少從一定程度上能夠反應(yīng)該學(xué)科的發(fā)展水平，從文獻(xiàn)量隨時(shí)間變化的趨勢(shì)上，可以大致揭示科學(xué)發(fā)展的某些特點(diǎn)和規(guī)律[8]，1993—2019年的相關(guān)文獻(xiàn)量整體呈上升趨勢(shì)表明中醫(yī)藥治療PLGC確有其臨床價(jià)值且逐漸引起科研工作者的重視。河北省發(fā)文最多，考慮與該省科研實(shí)力、病種關(guān)注度、善于總結(jié)、對(duì)中醫(yī)藥治法的接受度較高等因素有關(guān)。文獻(xiàn)涉及刊物眾多，發(fā)文量前10刊物中核心期刊占比高；《中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志》發(fā)文量最多，同行可予以關(guān)注。顯然，經(jīng)多年發(fā)展，中醫(yī)學(xué)對(duì)胃癌前病變的研究日益深入而廣泛，影響力不斷提高。

3.2 胃癌癌前病變與幽門螺桿菌感染關(guān)系密切 關(guān)鍵詞往往是文章核心的概括和凝練，CiteSpace從文獻(xiàn)中抽取關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析，其中高頻關(guān)鍵詞在一定程度上代表著該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[9]。而社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析理論表明中心性在一定程度顯示了節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)性及其在網(wǎng)絡(luò)中的地位[10]。圖4共現(xiàn)圖譜顯示研究分支節(jié)點(diǎn)較分散，分支研究熱點(diǎn)尚未形成。表2則顯示除卻“胃癌前病變”“中醫(yī)藥療法”“臨床研究”等相關(guān)檢索式設(shè)定關(guān)鍵詞外，“幽門螺桿菌”一詞共現(xiàn)頻率及中心性均較高。有研究發(fā)現(xiàn)慢性活動(dòng)性胃炎患者幽門螺桿菌感染陽性率為58.3%，腸上皮化生患者、腺上皮萎縮患者、不典型增生患者分別是54.6%，50.0%和60.0%，提示癌前病變組織的幽門螺桿菌感染陽性率高于非癌前病變組織[11]，幽門螺桿菌與胃癌前病變的相關(guān)性或可進(jìn)行更深入的研究。

3.3 治療方法多樣化，但缺乏統(tǒng)一共識(shí) 從417篇文獻(xiàn)中可以看出，中藥劑型隨時(shí)代發(fā)展日趨多樣化，再者，有效治療PLGC的方法日趨繁多，中西結(jié)合、內(nèi)外兼施，如耳穴壓豆、穴位注射、艾灸、電針、蜂針等外治法的聯(lián)合使用也顯示了一定療效，但相關(guān)臨床研究樣本量少，未來可加大這方面研究力度，進(jìn)一步探索內(nèi)外兼施于胃癌前病變中的作用，力求“錦上添花”。

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)文獻(xiàn)未提及明確治則，且不同醫(yī)師對(duì)治法方藥的確立都不盡相同?？急姺剿幬锝M成，處方多為自擬方，所使用的中藥、劑型、劑量依據(jù)具體辨證分型因人而異。可見，臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)尚存在一定爭(zhēng)議。

當(dāng)前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，主張本虛以脾胃氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)則指氣滯、血瘀、熱毒、痰濕等[4-7]，由此選擇的治則諸如健脾益氣、益氣養(yǎng)陰、疏肝理氣、清熱解毒、活血化瘀、化濕泄?jié)岬炔槐M相同。眾所周知，中醫(yī)學(xué)依據(jù)病因病機(jī)確立疾病治則，但本病病因病機(jī)尚未取得共識(shí)。故而出現(xiàn)不同的立法治則，又因病機(jī)概括異同，各自臨床的經(jīng)驗(yàn)性和主觀性，導(dǎo)致臨床治法眾多、方藥分散、甚至選用的劑型、療程、劑量均難以形成行內(nèi)的統(tǒng)一共識(shí)[12]。因此PLGC的病因病機(jī)、立法治則、辨證分型論治等也可作為未來的一個(gè)重點(diǎn)研究方向。提高中醫(yī)藥學(xué)理論的科學(xué)性與技術(shù)的可及性，建立共識(shí)性的循證證據(jù)和國內(nèi)外通行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是進(jìn)一步優(yōu)化中醫(yī)藥治療PLGC診療方案的重要一步。

計(jì)量數(shù)據(jù)顯示中醫(yī)治療胃癌前病變的關(guān)注度越來越高，值得進(jìn)一步深入研究；專業(yè)現(xiàn)狀則表明中醫(yī)藥療法對(duì)于阻斷胃癌前病變有潛在療效優(yōu)勢(shì)、為臨床提供了基本治法方藥的參考，但治法用藥尚存在問題，需要進(jìn)一步研究解決。