卡泊芬凈與克林霉素聯(lián)合治療非HIV感染者重癥肺孢子菌肺炎的療效及安全性分析

韓 飛，韓會建，宋亞茹

1.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腦癱外科研究治療中心，鄭州450052

非HIV 感染者PCP 起病急，病情進展快，機體炎癥反應(yīng)明顯，易造成嚴重呼吸衰竭與休克等，預(yù)后差，病死率高［1］。卡泊芬凈為新型抗真菌藥物，可對肺孢子菌包囊囊壁重要成分葡聚糖起到抑制作用，緩解PCP 患者臨床癥狀［2］?？肆置顾鼐哂辛己每咕钚?，對厭氧革蘭陰性桿菌屬、需氧革蘭陽性球菌等菌屬均有較強抑制作用。本研究旨在探究非HIV 感染重癥PCP 患者經(jīng)卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療的療效及安全性，以期為臨床治療提供一定依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月至2020 年5 月我院非HIV 感染者PCP82 例，以隨機數(shù)字表法分為A 組（n＝41）、B 組（n＝41）。B 組男25 例，女16 例；年齡34～79歲，平均（56.89±9.01）歲；體質(zhì)量40～83 kg，平均（62.74±8.16）kg；合并癥：糖尿病6 例，高血壓14例，高脂血癥8 例。A 組男27 例，女14 例；年齡32～78 歲，平均（55.71±8.26）歲；體質(zhì)量42～81 kg，平均（61.59±8.75）kg；合并癥：糖尿病7 例，高血壓16例，高脂血癥10 例。2 組一般資料（性別、體質(zhì)量、年齡、合并癥等）均衡可比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 選取標(biāo)準

1）納入標(biāo)準。①符合《肺真菌病診斷和治療專家共識》［3］中重癥PCP 臨床診斷標(biāo)準；②HIV 檢查陰性；③存在呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀；④無肺結(jié)核、肺癌等其他肺部疾病；⑤患者知曉本研究，簽訂知情同意書。

2）排除標(biāo)準。①肝、心、腎等臟器出現(xiàn)器質(zhì)性病變；②合并精神與認知功能障礙；③HIV 檢查陽性；④存在卡泊芬凈、克林霉素使用禁忌證；⑤妊娠、哺乳期女性；⑥依從性差，無法配合完成治療。

1.3 方法

2 組均采取機械通氣、營養(yǎng)支持、吸氧、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。

1）B 組。予以卡泊芬凈（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20173019）：治療第1 d 予以70 mg 加100 mL 生理鹽水，靜滴，1 次／d，而后調(diào)整劑量為50 mg加100 mL 生理鹽水，靜滴，每隔2 d 治療1 次。

2）A 組。予以卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素（一品紅生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20060160）：卡泊芬凈治療方法、劑量與B 組一致；克林霉素0.6 g 加100 mL 生理鹽水，靜滴，每隔8 h 治療1 次。2 組均治療2 周。

3）血液指標(biāo)測定方法。分別在治療前、治療2 周后抽取患者4 mL 清晨空腹靜脈血，離心機以3 000 r／min離心速度離心15 min，提取上層血清，置-80 ℃凍存待檢；以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-23（IL-23）、白細胞介素-8（IL-8）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-10（IL-10）水平，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作嚴格依據(jù)試劑盒要求執(zhí)行。

1.4 療效評價標(biāo)準［4］

在治療2 周后進行療效評定，治療后患者呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀消失，且胸部CT 檢查顯示肺部炎癥病灶吸收＞2／3 為臨床控制；臨床癥狀基本消失，且胸部CT 檢查顯示肺部炎癥病灶吸收1／3～2／3 為有效；臨床癥狀無明顯緩解，病情加重為無效，總有效率＝（臨床控制+有效）／41×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

①療效；②癥狀改善時間，如呼吸困難消失、退熱、咳嗽消失時間等；③治療前、治療2 周后血清白細胞介素-23（IL-23）、白細胞介素-8（IL-8）、γ 干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-10（IL-10）水平；④不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS 21.0 軟件處理，計量資料（x-±s）表示，t檢驗；計數(shù)資料n（%）表示，行χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

A 組治療2 周后總有效率高于B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組療效比較（n／%）

2.2 癥狀改善時間

經(jīng)治療，A 組呼吸困難消失、退熱、咳嗽消失時間短于B 組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組癥狀改善時間比較（ˉx±s，d）

2.3 血清炎癥因子

2 組治療前血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組治療2 周后血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 水平低于B 組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組血清炎癥因子比較（）

表3 2 組血清炎癥因子比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，A 組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2 例，蛋白尿1例，皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4／41）；B組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1 例，蛋白尿3 例，皮疹2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.63%（6／41），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.456，P＝0.500）。

3 討論

肺孢子菌屬常見真菌之一，可廣泛存在于人體肺組織內(nèi)，當(dāng)患者免疫功能降低時，病原體可由潛伏轉(zhuǎn)變成增生狀態(tài)，于肺組織內(nèi)迅速擴散，造成彌漫性肺泡損傷，病情嚴重者甚至?xí)霈F(xiàn)呼吸衰竭，危及患者生命［5-6］。近年來，由于器官移植、惡性腫瘤化療、長期大量應(yīng)用細胞毒性藥物與激素等原因，致使部分群體免疫力顯著減弱，非HIV 感染者PCP 患病人數(shù)呈逐年增高趨勢［7］。目前，臨床尚無治療非HIV 感染者PCP 的特效方案，常采取營養(yǎng)支持、吸氧、糾正水電解質(zhì)紊亂及抗真菌藥物治療等綜合治療措施。

卡泊芬凈為棘白菌素類抗真菌藥，可有效阻止真菌細胞壁葡聚糖合成進而抑制肺孢子菌囊壁生成，破壞真菌結(jié)構(gòu)，并促使其溶解，起到抗真菌作用；且卡泊芬凈起效較快，還可抑制葡聚糖有關(guān)炎癥反應(yīng)，加速重癥PCP 病情控制；有關(guān)研究［8］也顯示，卡泊芬凈可有效抗肺孢子菌感染，且安全性高。本研究發(fā)現(xiàn)，非HIV 感染重癥PCP 患者單獨給予卡泊芬凈治療后總有效率為73.17%，且臨床各指標(biāo)得到一定程度改善，也提示應(yīng)用卡泊芬凈治療效果尚可，但也可見單獨應(yīng)用該藥治療療效仍有較大提升空間。近年來，有關(guān)研究［9］指出，將卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療重癥PCP 患者可顯著提升治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，A 組治療2 周后總有效率達92.68%，且呼吸困難消失、退熱、咳嗽消失時間更短，與上述研究相互支持。表明應(yīng)用卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療可顯著改善臨床癥狀，提升療效?？肆置顾貙倭挚砂奉惪股兀蓪捬鹾臀⑿柩醺锾m陽性桿菌屬等多種菌群起到抑制作用，近期研究［10］表明，對肺孢子菌也具有明顯滅菌效果；將克林霉素與卡泊芬凈結(jié)合可起到協(xié)同作用，提高抗菌效果，促進患者恢復(fù)。臨床研究［11-12］報道，炎癥反應(yīng)在肺部感染病情進展中具有重要作用，而IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10 均為重要炎癥因子，表達增高可促進機體炎癥反應(yīng)進展，加劇肺組織損傷。本研究中，A 組治療2 周后血清IL-23、IL-8、IFN-γ、IL-10水平低于B組。提示應(yīng)用卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療可顯著減輕機體炎癥反應(yīng)。推究原因可能與卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療可起到協(xié)同抗菌作用，減輕由于真菌感染引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究還顯示，應(yīng)用卡泊芬凈與克林霉素聯(lián)合治療安全性良好。

綜上所述，應(yīng)用卡泊芬凈與克林霉素結(jié)合治療非HIV 感染重癥PCP 患者能緩解機體炎癥反應(yīng)，減輕臨床癥狀，增強療效，且安全性好。