7-氯喹哪啶加合物在分離中的應(yīng)用研究*

杜存杰，何 偉，史洪偉

(宿州學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No. 4965-33-7)作為藥物生產(chǎn)的中間產(chǎn)物[1]。例如，7-氯喹哪啶作為起始原料制備取代的喹啉二酸，可用作抗哮喘藥物孟魯司特及其鈉鹽[2-6]。不同的制備7-氯喹哪啶的方法已在國內(nèi)外得到廣泛研究[1,3-9]。傳統(tǒng)的7-氯喹哪啶的制備方法是以3-氯苯胺和巴豆醛為原料，通過Skraup-Doebner-Von Miller反應(yīng)，環(huán)化得到主要為5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶的異構(gòu)體混合物[1,3-4]。它面臨低產(chǎn)量和提純問題[7,10]。借助于L-酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿幔?-氯喹哪啶與反應(yīng)混合物，尤其是5-氯代異構(gòu)體和副產(chǎn)物和殘留物中的良好分離。用酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿峥梢苑蛛x出同分異構(gòu)體混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶[1]。目前，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶異構(gòu)體分離需要大量易燃的四氫呋喃，甚至使用真空蒸餾，嚴(yán)酷的加工條件和對設(shè)備的更高要求導(dǎo)致更高的成本。所以它不適合工業(yè)化[4-6,11-12]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分異構(gòu)體的分離和純化仍然是一個(gè)迫切的問題。

實(shí)驗(yàn)研究了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在七種純有機(jī)溶劑中的溶解度，包括甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，在P=0.1 MPa下，通過靜態(tài)方法在283.15～323.15 K的溫度范圍內(nèi)測量異丁醇和丙酮[13]。溶解度數(shù)據(jù)通過改進(jìn)的阿佩爾布拉反應(yīng)式相關(guān)聯(lián)。該模型可以非常好地關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)值，并且可以幫助理解溶解度和溫度以及溶劑之間的關(guān)系。有助于優(yōu)化7-氯喹哪啶在工業(yè)中的分離。

實(shí)驗(yàn)中，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在研究溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，通過改進(jìn)的阿佩爾布拉反應(yīng)式相關(guān)聯(lián)。修改后的阿佩爾布拉反應(yīng)式表示為Eq。這是一個(gè)具有三個(gè)參數(shù)的半經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚14-15]。

lnx=A+B/(T/K)+Cln(T/K)

式中：x是溶質(zhì)在溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度；A、B和C是可調(diào)方程參數(shù)；T是以開爾文為單位的絕對溫度。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試 劑

7-氯喹哪啶由浙江華海藥業(yè)有限公司(中國)提供，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯由實(shí)驗(yàn)室合成。溶劑(甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和丙酮)由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供，均為分析級。

1.2 加合物的制備

在大約333 K下以1：1的摩爾比將L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶丙酮溶液中制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，然后冷卻，產(chǎn)物沉淀。用丙酮中重結(jié)晶并干燥。制備7-氯喹哪啶酒石酸鹽，7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的相同方法是通過用7-氯喹哪啶丙酮溶液向?qū)θ芤褐屑尤雽ο趸彵蕉姿岫玫降摹?/p>

1.3 溶解度測定

(溶質(zhì)+溶劑)的固液平衡采用等溫飽和法，測定溫度范圍為283.15～323.15 K[16-18]。實(shí)驗(yàn)測量方法與之前發(fā)表的論文相同[19]。

將過量的7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯加入裝有約40 mL各溶劑的玻璃容器中，使用恒溫水循環(huán)浴將溫度保持在所需數(shù)據(jù)。通過插入夾套玻璃容器內(nèi)腔的水銀玻璃溫度計(jì)(不確定標(biāo)準(zhǔn)：0.02 K)顯示實(shí)際溫度。通過磁力攪拌器混合樣品和溶劑。為了獲得平衡時(shí)間，取出液相，每2 h用HPLC測試，使用2 mL預(yù)熱的注射器連接孔式注射器過濾器(PTFE 0.2 μm)。結(jié)果表明，當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到平衡時(shí)，讓任何固體從混合物中沉淀析出。用2 mL注射器預(yù)熱或在恒溫水浴中冷卻，取出約2 mL(標(biāo)準(zhǔn)不確定：0.01 mL)上部平衡液。將樣品瞬時(shí)轉(zhuǎn)移到有橡膠塞的25 mL燒瓶中，并使用分析天平稱重。用相應(yīng)的溶劑稀釋，然后取出1 μL溶液進(jìn)行分析，并用HPLC分析。當(dāng)在一個(gè)溫度下測定溶解度時(shí)，將包含過量固體的殘余物加熱至另一溫度，并重復(fù)進(jìn)行測定過程。

溶質(zhì)在純?nèi)軇┲械哪柗謹(jǐn)?shù)溶解度(xe)計(jì)算。

式中：m1和m2分別是溶質(zhì)和溶劑的質(zhì)量；M1和M2分別是溶質(zhì)和溶劑的摩爾質(zhì)量。

通過Agilent-1260高效液相色譜(HPLC)分析樣品。色譜柱為反相色譜柱，其類型為LP-C18(250 mm×4.6 mm)，溫度保持在303 K，紫外檢測器的波長設(shè)定為260 nm，通過連續(xù)UV測定掃描。流動(dòng)相為純甲醇，流速為1.0 mL·min-1。每次分析進(jìn)行三次，三次測量的平均值認(rèn)為是分析的最終值。

2 結(jié)果和討論

2.1 溶解度值

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和丙酮中的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度(x)。從圖1中可以看出，對于某一種溶劑，三種化合物的溶解度隨著溫度的升高而增加。在相同溫度下，7-氯喹哪啶的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度在丙酮中最大，在正丁醇中最低。圖1進(jìn)一步說明，7-氯喹哪啶在不同溶劑中的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度按以下順序降低：丙酮>異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶劑中7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度遵循以下順序：丙酮>異丙醇>異丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。當(dāng)7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯+溶劑時(shí)，它的順序?yàn)椋寒惗〈?正丁醇>異丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。比較三種化合物在相同溶劑中的溶解度值，圖2顯示，在所有溶劑中，7-氯喹哪啶的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度最高，這三種化合物的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)溶解度遵循以下順序：7-氯喹哪啶> 7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽> 7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。

圖1 7-氯喹哪啶(a)；7-氯-喹哪啶L-酒石酸鹽(b)；7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(c)

圖2 7-氯喹哪啶及其加合物在相同溶劑中的溶解度

2.2 溶解度相關(guān)和計(jì)算

使用非線性回歸方法將7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在所選溶劑中的實(shí)驗(yàn)溶解度進(jìn)行相關(guān)和計(jì)算[20]。目標(biāo)函數(shù)定義為：

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的相關(guān)溶解度，7-氯喹哪啶在溶劑中計(jì)算的溶解度與實(shí)驗(yàn)測定的溶解度進(jìn)行比較分析；相關(guān)數(shù)據(jù)及RAD值列于表1，修正的阿佩爾布拉反應(yīng)式中參數(shù)A、B和C的回歸值以及RMSD值列于表2。

表1 7-氯喹哪啶在不同溶劑中的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)

標(biāo)準(zhǔn)不確定度μ是μ(T)=0.02 K，μ(p)=400 Pa；相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度μr是μr(x)=0.0254。xexp實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，xapelblat由apelblat模型計(jì)算。

表2 7-氯喹哪啶在不同溶劑中的可調(diào)經(jīng)驗(yàn)常數(shù)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，溫度從283.15～323.15 K，在101.3 kPa下，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯，在7種溶劑中的溶解度與實(shí)驗(yàn)值非常吻合。RMSD值小于0.83×10-4，最大RAD值為0.93%，改進(jìn)的阿佩爾布拉反應(yīng)式可以關(guān)聯(lián)所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。表明改進(jìn)的阿佩爾布拉反應(yīng)式可以全部用于關(guān)聯(lián)7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在溶劑中的溶解度。

3 結(jié) 論

在的選定純?nèi)軇┲校?-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的平衡溶解度隨溫度的升高而增加。在實(shí)驗(yàn)溫度條件下，7-氯喹哪啶在這些溶劑中從高到低的溶解度順序?yàn)椋罕?異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶劑中，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度順序：丙酮>異丙醇>異丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯溶解度：異丁醇>正丁醇>異丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。實(shí)驗(yàn)研究還比較了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在相同溶劑中的溶解度值，在溶劑中，溶解度排列為7-氯喹哪啶>7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽>7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。利用修改的阿佩爾布拉方程用于關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)溶解度數(shù)據(jù)，RMSD和RAD的最大值分別為0.83×10-4和0.93%。表明改進(jìn)的阿佩爾布拉方程適用對7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯溶解度的分析。