重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP化療治療晚期卵巢上皮性癌的臨床療效及對(duì)免疫功能和預(yù)后的影響

周曉亮，張曉偉，付改玲

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 洛陽(yáng) 471000

卵巢上皮性癌來(lái)源于卵巢表面的生發(fā)上皮，是女性生殖系統(tǒng)腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，病死率極高。由于此病早期臨床癥狀隱匿，不具備特異性，大部分患者在腫瘤發(fā)展至中晚期才得以確診，但此時(shí)患者已錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，增加了臨床治療難度，在采用傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞滅活術(shù)前進(jìn)行順鉑+紫杉醇（TP）方案輔助化療，效果并不理想。多項(xiàng)研究表明，卵巢上皮性癌患者術(shù)后進(jìn)行TP方案輔助化療的同時(shí)可聯(lián)合其他藥物治療，有助于提高臨床療效。重組人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin，ES）是一種人工合成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子特異性抑制劑，可阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤血管、淋巴管的生成。本研究旨在探討ES聯(lián)合TP方案化療治療晚期卵巢上皮性癌患者的臨床療效及對(duì)免疫功能和預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年5月至2018年5月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的卵巢上皮性癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡32～71歲；②均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查確診為卵巢上皮性癌；③全腹部、胸部CT檢查及發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（emission computed tomography，ECT）檢查資料完整；④經(jīng)腹腔鏡或影像學(xué)評(píng)分無(wú)法直接行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；⑤生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重免疫功能障礙或合并器官衰竭；②腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③合并卵巢惡性畸胎瘤、卵巢顆粒細(xì)胞瘤等卵巢惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入62例卵巢上皮性癌患者，按治療方法不同分為對(duì)照組32例和觀察組30例。對(duì)照組患者年齡35～71歲，平均（47.87±3.82）歲；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例。觀察組患者年齡32～69歲，平均（44.52±3.10）歲；臨床分期：Ⅲ期 18例，Ⅳ期 12例。兩組患者年齡、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用TP方案化療，具體方法如下：紫杉醇135 mg/m加入500 ml生理鹽水中，靜脈滴注3 h；順鉑70 mg/m加入500 ml生理鹽水中腹腔內(nèi)灌注。化療前水化，化療期間對(duì)患者予以補(bǔ)液支持治療，并記錄24 h尿量，若發(fā)生不良反應(yīng)對(duì)癥處理。每21天為一個(gè)療程，連續(xù)化療3個(gè)療程。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合ES治療，具體方法如下：ES 7.5 mg/m加入250 ml生理鹽水中，靜脈滴注，連續(xù)使用14天，間隔7天，每21天為1個(gè)療程，持續(xù)3個(gè)療程。

兩組患者在3個(gè)療程結(jié)束后3周內(nèi)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞滅活術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果再進(jìn)一步化療。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療后的臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）共4個(gè)等級(jí)。CR：已知所有病灶消失；PR：病灶直徑總和縮小30%及以上；PD：病灶直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶；SD：病灶增大不及PD，病灶縮小不及PR?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②免疫功能評(píng)估：兩組患者在治療結(jié)束前1天及術(shù)后2周采用免疫熒光染色法及流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞（CD3、CD4、CD8）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞及免疫蛋白[免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM、IgG]。③比較兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)，包括術(shù)中腹腔積液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后殘留病灶。④治療結(jié)束后，以電話隨訪及門(mén)診復(fù)診的方式對(duì)62例卵巢上皮性癌患者進(jìn)行為期2年的隨訪，詳細(xì)記錄兩組患者治療后無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），即患者開(kāi)始接受治療至疾病發(fā)展或因腫瘤增大、轉(zhuǎn)移死亡的時(shí)間；總生存期（overall survival，OS），即患者開(kāi)始治療到最后一次隨訪或患者死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為73.33%（22/30），高于對(duì)照組的46.88%（15/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.504，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者免疫功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，觀察組患者T細(xì)胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK細(xì)胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均升高，對(duì)照組患者T細(xì)胞（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）、NK細(xì)胞及免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均降低，且觀察組患者上述指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者 T細(xì)胞、NK細(xì)胞及免疫蛋白水平的比較

2.3 手術(shù)情況的比較

兩組患者術(shù)中腹腔積液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；對(duì)照組術(shù)后殘留病灶﹥2 cm患者比例高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者手術(shù)情況的比較

2.4 預(yù)后的比較

對(duì)兩組患者進(jìn)行為期至少2年的門(mén)診復(fù)查及電話隨訪，回訪率100%。觀察組患者2年內(nèi)死亡3例，2年總生存率為90.00%（27/30）；對(duì)照組患者2年內(nèi)死亡10例，2年總生存率為68.75%（22/32）；觀察組患者2年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.219，P=0.040）。觀察組患者2年無(wú)進(jìn)展生存率為83.33%（25/30），高于對(duì)照組的59.38%（19/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.314，P=0.038）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=30）和對(duì)照組（n=32）患者的OS曲線

圖2 觀察組（n=30）和對(duì)照組（n=32）患者的PFS曲線

3 討論

化療作為晚期卵巢上皮性癌治療中的重要組成部分，已被越來(lái)越多的患者所接受，逐漸廣泛應(yīng)用于婦科臨床。但化療藥物存在一系列不良反應(yīng)，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常細(xì)胞，降低患者機(jī)體免疫力，不利于維護(hù)化療效果，降低患者生存率。

ES是重要的血管生成抑制劑，可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)其凋亡，達(dá)到抗血管生成的作用。王小艷等發(fā)現(xiàn)，ES聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可提高胸腔積液緩解率，延長(zhǎng)患者生存期，有較高的臨床價(jià)值。羅菊玉報(bào)道中，將ES聯(lián)合TP方案運(yùn)用于晚期卵巢上皮性癌患者中，不會(huì)增加化療的不良反應(yīng)，可取得較好的臨床療效，增加ES治療患者的總有效率為81.80%，遠(yuǎn)高于單純采用TP方案治療患者的45.50%。本研究對(duì)62例晚期卵巢上皮性癌患者的臨床資料進(jìn)行整理分析發(fā)現(xiàn)，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組（P﹤0.05），表明增加ES治療后，臨床療效得到顯著提高。分析其原因：化療藥物聯(lián)合ES治療后，腫瘤血管密度降低，血流減少，腫瘤退縮，治療效果更佳。

有研究資料表明，患者機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤后，機(jī)體抗腫瘤機(jī)制主要為細(xì)胞免疫，而T細(xì)胞亞群中CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK 細(xì)胞群在腫瘤免疫中具有調(diào)控作用，在免疫抑制狀態(tài)下，上述細(xì)胞水平均會(huì)下降；而ES聯(lián)合TP治療后，上述細(xì)胞水平均會(huì)升高，這與本研究結(jié)果一致。本研究得出，TP治療后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均下降（P﹤0.05），在增加ES治療后，患者免疫蛋白（IgA、IgM、IgG）水平均較治療前升高（P﹤0.05），這與Kalinina等研究結(jié)果相似。隨著腫瘤發(fā)展，體液免疫指標(biāo)下降，患者進(jìn)行化療的同時(shí)體液免疫功能受損，導(dǎo)致體液免疫各項(xiàng)指標(biāo)水平均有不同程度的下降，可見(jiàn)ES有助于保護(hù)患者免疫功能，將其與化療藥物聯(lián)用可起到減少化療藥物對(duì)患者免疫功能損傷的作用。

目前關(guān)于術(shù)前新輔助化療對(duì)患者手術(shù)的影響尚不明確，但有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療可降低腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤與周?chē)＝M織粘連的概率。本研究中，無(wú)論是單純TP化療還是聯(lián)合ES新輔助化療，兩組患者的手術(shù)療效相當(dāng)，但聯(lián)合ES化療患者術(shù)后殘留病灶更小，表明聯(lián)合ES化療有助于提高術(shù)中病灶切凈率，但對(duì)手術(shù)其他指標(biāo)的影響還有待研究。

李蘇霞等研究報(bào)道中，TP組及聯(lián)合ES組患者的3年總生存率分別為63.10%、86.80%。在本研究結(jié)果中，觀察組與對(duì)照組患者2年總生存率分別為90.00%、68.75%，與上述研究結(jié)果類似?？梢?jiàn)ES與TP的協(xié)調(diào)作用，可有效提高患者生存率。

綜上所述，ES聯(lián)合TP化療，可提高晚期卵巢上皮性癌患者臨床療效、免疫功能，延長(zhǎng)生存時(shí)間，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。