蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關(guān)心臟毒性的監(jiān)測(cè)及預(yù)防進(jìn)展

姜杉杉，郭少偉，李慶霞#

1華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山 063000

2河北省人民醫(yī)院腫瘤科，石家莊 050051

蒽環(huán)類藥物是一種廣譜且高效的抗腫瘤藥物，常用于乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等多種惡性腫瘤的治療。但蒽環(huán)類化療藥物會(huì)對(duì)腫瘤患者心臟造成進(jìn)行性和不可逆的損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，從而限制了其臨床應(yīng)用。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性總發(fā)生率為9%，多數(shù)腫瘤患者的心臟毒性出現(xiàn)在化療結(jié)束后的1年內(nèi)。此外，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性具有劑量依賴的特點(diǎn)，年輕患者在治療結(jié)束后的數(shù)年內(nèi)具有更高的心臟毒性和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。如何早期發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，從而采取相應(yīng)預(yù)防和保護(hù)措施尤為重要。本文總結(jié)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關(guān)心臟毒性的作用機(jī)制及早期監(jiān)測(cè)、預(yù)防進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制與臨床表現(xiàn)

1.1 作用機(jī)制

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導(dǎo)心臟毒性的潛在機(jī)制包括以下3個(gè)方面：①線粒體功能障礙，心肌細(xì)胞線粒體中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）產(chǎn)生增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的主要原因。ROS/RNS過量能夠誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜和DNA損傷，從而使心肌細(xì)胞啟動(dòng)死亡程序，產(chǎn)生不可逆的心臟損傷。②鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，有研究證實(shí)，蒽環(huán)類藥物可以增加Ca內(nèi)流，抑制Na/Ca交換，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)功能障礙，破壞心肌細(xì)胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致心肌功能障礙。③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，從而誘導(dǎo)和促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的直接原因。蒽環(huán)類藥物可通過誘導(dǎo)促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的表達(dá)及激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）信號(hào)通路誘導(dǎo)心臟毒性。

1.2 臨床表現(xiàn)

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性通常表現(xiàn)為心律失常（包括室上性心律失常、交界性心律失常和室性心律失常，這些心律失常通常繼發(fā)于QT間期延長(zhǎng)）、左心室功能障礙、充血性心力衰竭等。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性按其發(fā)作時(shí)間、病情進(jìn)展速度不同可以分為以下3種：①急性或亞急性心臟毒性，通常在治療開始后2周內(nèi)發(fā)生。②慢性心臟毒性，通常發(fā)生于化療完成后的1年內(nèi)，是臨床上最常見的心臟毒性。③遲發(fā)性毒性，化療完成后1年后出現(xiàn)的心臟損傷。

2 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法

2.1 心電圖

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性在心電圖上可表現(xiàn)為QT間期、QRS波持續(xù)時(shí)間的顯著延長(zhǎng)和竇性心動(dòng)過速，但特異度均不高。

2.2 影像學(xué)檢查

超聲心動(dòng)圖具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，但其在檢測(cè)亞臨床心肌損傷方面的靈敏度不高。心臟毒性在超聲心動(dòng)圖上表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）從基線水平降低﹥10%且﹤50%。研究表明，在整體縱向應(yīng)變、整體徑向應(yīng)變和縱向應(yīng)變率等多項(xiàng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)中，整體縱向應(yīng)變與心肌損傷的相關(guān)性最高，可作為心臟毒性的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。利用三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)測(cè)量左心室整體面積應(yīng)變預(yù)測(cè)心肌損傷的靈敏度和特異度也均較好。核素心血池顯像可用于評(píng)價(jià)左心室功能，作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法。心臟磁共振成像因重復(fù)性高、準(zhǔn)確度好、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)被美國(guó)心臟病學(xué)院（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）認(rèn)為是評(píng)估化療相關(guān)心臟毒性的方法，但該檢測(cè)方法價(jià)格較為昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。

2.3 生物標(biāo)志物

2.3.1 肌鈣蛋白 美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的專家委員會(huì)一致認(rèn)為，肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I是敏感且特異的可識(shí)別心臟損傷的生物標(biāo)志物，可監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物的相關(guān)心肌損傷和細(xì)胞凋亡情況。目前認(rèn)為，較低的肌鈣蛋白水平與良好的預(yù)后密切相關(guān)。Jones等研究發(fā)現(xiàn)，與未接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的患者（n=46）相比，接受含蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者（n=38）血清中的超敏肌鈣蛋白（Ihigh-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）水平明顯升高，提示hs-cTnI在心臟毒性早期評(píng)估中有重要價(jià)值。有研究認(rèn)為，與hs-cTnI最高值相比，hs-cTnI相對(duì)于基線值的增量對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)更為可靠。

2.3.2 B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide ，BNP）Lenihan等對(duì)109例接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的惡性腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，約10%的患者經(jīng)歷了預(yù)先指定的心臟事件（即LVEF較基線水平下降﹥15%且LVEF﹥50%，或LVEF較基線水平下降﹥10%且LVEF﹤50%，癥狀性心律失常，癥狀性心力衰竭，心源性猝死，急性冠狀動(dòng)脈綜合征），且均在發(fā)生心臟事件前就存在BNP水平升高，提示BNP可以在早期反映蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的相關(guān)心臟毒性，從而及早識(shí)別高危人群，有效預(yù)防相關(guān)心臟事件的發(fā)生。

2.3.3 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）有研究發(fā)現(xiàn)，MPO有望成為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導(dǎo)致心臟毒性的生物標(biāo)志物。MPO是過氧化物酶家族的重要成員之一，由于氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導(dǎo)心臟毒性的重要機(jī)制，MPO可能成為一個(gè)心臟毒性相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。MPO水平升高與化療所致心臟毒性明顯相關(guān)，但仍需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

2.3.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）Gal-3是近年發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)早期或晚期蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關(guān)心臟毒性的潛在生物標(biāo)志物。Gal-3由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種嵌合型半乳糖凝集素，是心力衰竭和心肌纖維化的生物標(biāo)志物。急性心力衰竭患者的Gal-3升高與不良預(yù)后（如慢性心力衰竭、心血管疾病死亡事件）密切相關(guān)，但其臨床意義尚有爭(zhēng)議。

2.4 其他

心內(nèi)膜心肌活檢預(yù)測(cè)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導(dǎo)致心臟毒性的靈敏度和特異度均較高，是診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于心內(nèi)膜心肌活檢是一種有創(chuàng)性和侵入性檢查，一般不作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟損傷的常規(guī)檢測(cè)手段。

3 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的預(yù)防和治療

心臟保護(hù)劑——右丙亞胺已被證實(shí)可顯著減少蒽環(huán)類抗腫瘤藥物化療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，右丙亞胺可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂，并減輕蒽環(huán)類藥物所致的線粒體功能障礙，達(dá)到保護(hù)心肌的目的。

目前，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）和β-受體阻滯劑已廣泛應(yīng)用于心力衰竭患者的治療中，能夠減輕心室重構(gòu)、改善左心室的收縮功能，從而延遲或減緩化療患者的心力衰竭進(jìn)展。Wittayanukorn 等的研究表明，ACEI/β-受體阻滯劑在預(yù)防接受曲妥珠單抗和（或）蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的女性乳腺癌患者的心臟毒性和改善預(yù)后方面效果均較好。

一項(xiàng)針對(duì)卡維地洛預(yù)防蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關(guān)心臟毒性的Meta分析共納入633例患者，結(jié)果顯示，接受含蒽環(huán)類藥物的化療方案治療后，預(yù)防性應(yīng)用卡維地洛的患者在后期隨訪過程中LVEF降低幅度明顯低于安慰劑患者，且與安慰劑患者相比，預(yù)防性使用卡維地洛與左心室舒張功能改善和血清肌鈣蛋白I水平降低密切相關(guān)。

有研究表明，聚乙二醇化脂質(zhì)體表柔比星與傳統(tǒng)表柔比星的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，主要表現(xiàn)為皮膚毒性及口腔黏膜炎，明顯降低了心臟毒性、骨髓抑制、嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，對(duì)于心臟不良事件發(fā)生率較高或需要高劑量蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者，可以考慮使用蒽環(huán)類脂質(zhì)體預(yù)防心臟毒性。

他汀類藥物不僅具有降脂作用，還能有效抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，降低心血管事件發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿托伐他汀可以通過減少心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟功能，降低蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但迄今為止，尚缺乏足夠的證據(jù)支持他汀類藥物作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的一級(jí)預(yù)防。

近年來，中藥制劑對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性也有一定的保護(hù)作用。Zhang等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，參麥注射液可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子對(duì)表柔比星誘導(dǎo)的急性心臟損傷發(fā)揮保護(hù)作用，可以改善蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性。Li等的研究顯示，心脈隆注射液可以通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路、抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/ERK2和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，抑制心肌細(xì)胞自噬，有效減輕多柔比星誘導(dǎo)的心臟毒性。Lin等的研究表明，黃芪甲苷能夠通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來減輕表柔比星誘導(dǎo)的心肌毒性。但這些中藥制劑的臨床療效還需要更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

有氧運(yùn)動(dòng)可以改善心肌的收縮和舒張功能，減輕心室重塑，提高心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力和抗疲勞能力，從而能夠改善患者的最大攝氧量，提高患者整體生活質(zhì)量和預(yù)后。有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以減少表柔比星在大鼠心臟中的蓄積，減輕表柔比星引起的心功能障礙，且不影響其抗腫瘤效果。Kirkha等的研究表明，在接受蒽環(huán)類化療藥物治療前，短期內(nèi)適度地限制飲食是降低蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心臟毒性的有效措施。有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)和限制熱量攝入相結(jié)合能夠有效降低蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性。

4 小結(jié)與展望

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌等實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，如何早期有效識(shí)別和監(jiān)測(cè)其心臟毒性，平衡治療獲益與心血管風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，采取有效措施提前干預(yù)，對(duì)避免不可逆的心血管功能障礙至關(guān)重要。目前，許多問題仍然沒有答案，也缺乏相應(yīng)的臨床實(shí)踐指南，心臟病學(xué)家和腫瘤學(xué)家應(yīng)加強(qiáng)合作，不斷推動(dòng)腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異和全身狀況制訂有效且安全的化療方案，并結(jié)合多種檢查手段密切監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性，以改善患者的預(yù)后，改善患者的生活質(zhì)量。