脂肪肉瘤的靶向治療研究進(jìn)展△

杜丹陽，郭艷英

1新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，烏魯木齊 830000

2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000

軟組織肉瘤是指一種間充質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤，臨床較少見，脂肪肉瘤是其最常見的亞型，約占20%。世界衛(wèi)生組織（WHO）軟組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2016版）將脂肪肉瘤分為高分化脂肪肉瘤（well differentiated liposarcoma，WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（dediferentiated liposarcoma，DDLPS）、黏液性/圓細(xì)胞脂肪肉瘤（myxoid/round cell liposarcoma，MLPS/RCLS）、多形性脂肪肉瘤（plemorphic liposarcoma，PLPS）和混合型脂肪肉瘤，其中WDLPS和DDLPS是其中最常見的亞型。WDLPS是一種分化相對較好的非典型腫瘤，而DDLPS是侵襲性及轉(zhuǎn)移性較強(qiáng)的惡性腫瘤，即使采用外科手術(shù)+放療+化療，復(fù)發(fā)率仍超過40%，總生存期不足12個月，預(yù)后較差。95%的MLPS患者存在染色體t（12；16）（q13；p11）易位并產(chǎn)生FUS-CHOP融合基因，此外，5%以上圓形細(xì)胞成分與不良預(yù)后相關(guān)。PLPS占脂肪肉瘤的5%～15%，其細(xì)胞遺傳學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特異性的分子機(jī)制。研究顯示，30%～50%的脂肪肉瘤患者可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易累及肺部，且對化療或放療一般無反應(yīng)，預(yù)后較差。

目前，早期及局限性脂肪肉瘤患者首選手術(shù)治療，并要求在符合手術(shù)適應(yīng)證及確保安全的前提下盡可能徹底地切除腫瘤，達(dá)到R切除。即使如此，術(shù)后隨訪5年發(fā)現(xiàn)，腫瘤的局部復(fù)發(fā)率仍可達(dá)50%，且由于腹膜后脂肪肉瘤多沒有明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時瘤體已經(jīng)較大，很難達(dá)到R切除。但復(fù)發(fā)后行二次或多次手術(shù)的話，手術(shù)難度及手術(shù)風(fēng)險均會明顯增加，且術(shù)后療效差，5年總生存率僅30%，故在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期脂肪肉瘤中，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、解剖位置及患者自身因素來制訂個體化的治療方案。雖然目前可選用的二線化療藥物及聯(lián)合治療方案不斷增多，但研究結(jié)果顯示，不論單藥還是聯(lián)合化療均不能明顯改善脂肪肉瘤患者的預(yù)后。

因此，針對脂肪肉瘤較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，目前尚缺乏有效的治療方法。通過對脂肪肉瘤可能治療靶點(diǎn)的不斷探索，不僅有助于預(yù)測腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的評估，還可能明顯減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、延長患者的生存期。本文對脂肪肉瘤的靶向治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影響腫瘤細(xì)胞周期的藥物——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4（cyclin dependent kinase 4，CDK 4）抑制劑

超過90%的腹膜后WDLPS/DDLPS中均存在CDK4擴(kuò)增，是脂肪肉瘤中常見的擴(kuò)增基因。CDK4通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，pRB）的磷酸化可以促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，在細(xì)胞分裂周期起始點(diǎn)G至S期轉(zhuǎn)換中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CDK4抑制劑可抑制pRB下游蛋白磷酸化，使pRB相關(guān)蛋白-E2F復(fù)合物分解。游離的E2F與DNA結(jié)合，抑制了CDK4對細(xì)胞周期G/S期的正性調(diào)節(jié)作用，將脂肪肉瘤細(xì)胞阻滯于G/G期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。一項(xiàng)CDK4抑制劑——帕博西林治療脂肪肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，帕博西林可明顯延長晚期WDLPS/DDLPS患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），且毒性輕微可控。鼠雙微體同源基因2（murine double minute 2，MDM2）和CDK4經(jīng)常在WDLPS/DDLPS中共同擴(kuò)增。一項(xiàng)研究將DDLPS細(xì)胞隨機(jī)分別或同時暴露于RG7388（MDM2拮抗劑）和帕博西林（CDK4抑制劑）中，結(jié)果顯示，RG7388聯(lián)合帕博西林的抗腫瘤作用優(yōu)于二者單獨(dú)應(yīng)用。CDK抑制劑將來可能會在DDLPS的治療中發(fā)揮重要作用。

2 影響腫瘤新生血管生成和轉(zhuǎn)移的藥物

2.1 艾瑞布林

艾瑞布林可與微管生長末端的特定位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)血管重塑以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)研究比較艾瑞布林與達(dá)卡巴嗪治療既往化療失敗無法切除的晚期脂肪肉瘤患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，接受艾瑞布林治療患者的總生存期（overall survival，OS）長于達(dá)卡巴嗪治療患者（13.5個月vs 11.5個月，P﹤0.05）。同樣，另一項(xiàng)艾瑞布林與達(dá)卡巴嗪療效比較的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，接受艾瑞布林治療的晚期脂肪肉瘤患者的中位PFS明顯長于達(dá)卡巴嗪治療患者（2.9個月vs 1.7個月，P=0.002）。因此，與達(dá)卡巴嗪相比，艾瑞布林可明顯延長晚期脂肪肉瘤患者的生存時間，改善總生存率。美國食品藥品管理局（FDA）于2016年1月28日批準(zhǔn)艾瑞布林用于既往接受過蒽環(huán)類化療藥物治療的無法手術(shù)切除或晚期轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤患者的治療。

2.2 帕唑帕尼

已有研究證實(shí)，MET是酪氨酸激酶受體家族成員之一，脂肪肉瘤細(xì)胞中MET通路被明顯激活，帕唑帕尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）與TKI結(jié)合，阻斷下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)并抑制腫瘤新生血管生成，具有抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。一項(xiàng)研究給予不可切除或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤患者帕唑帕尼800 mg口服治療，每天1次，持續(xù)28天（1個周期）后停藥，結(jié)果顯示，治療第24周（6個周期）時，納入的41例患者中有16例（39.0%）無進(jìn)展，18例患者（43.9%）腫瘤得到了控制，其中部分緩解1例（2.4%），疾病穩(wěn)定17例（41.5%）。體外研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼治療PLPS的緩解率為33%～37%，帕唑帕尼可以被認(rèn)為是一種治療脂肪肉瘤的潛在靶向藥物。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕唑帕尼用于治療已經(jīng)接受化療的晚期軟組織肉瘤患者。除帕唑帕尼外，其他口服TKI抑制劑阿帕替尼、舒尼替尼和厄洛替尼也已在脂肪肉瘤的治療中顯示了良好的療效。

3 影響細(xì)胞增殖、分化或凋亡的藥物

3.1 MDM 2拮抗劑

在DDLPS中，MDM2是所有機(jī)制中研究最多的。MDM2的表達(dá)與p53相互抑制，二者的平衡保證了脂肪組織的正常分化。MDM2過表達(dá)時，p53會受到抑制，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的過度增殖，從而引起脂肪肉瘤。因此，抑制MDM2的表達(dá)、激活p53的表達(dá)可能是治療DDLPS的理想方法。一項(xiàng)研究通過小分子MDM2拮抗劑來破壞MDM2與p53的相互作用，激活p53的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。證實(shí)了MDM2/p53通路和MDM2拮抗劑在DDLPS發(fā)生發(fā)展中的作用。

3.2 曲貝替定

曲貝替定可影響DNA結(jié)合蛋白的活性，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，阻斷細(xì)胞周期，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。MLPS特征是染色體易位t（12；16）（q13；p11），產(chǎn)生FUS-CHOP融合基因，為曲貝替定的主要靶點(diǎn)之一。曲貝替定可以結(jié)合并抑制FUSDDIT3融合蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞生長。一項(xiàng)MLPS臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受曲貝替定和達(dá)卡巴嗪治療患者的中位PFS分別為5.6個月、1.5個月，客觀緩解率分別為9.9%、6.9%。表明曲貝替定對不可切除或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤的治療效果較好，其中對MLPS的療效尤為顯著。2015年10月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)曲貝替定用于已經(jīng)接受化療的晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的治療。

3.3 成纖維細(xì)胞生長因子受體底物 2（fibroblast growth factor recptor substrate 2，F(xiàn)RS 2）

FRS2基因位于12q13-15，是成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）途徑中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，通過與FGFR磷酸酪氨酸結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，如促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）等。一項(xiàng)研究在57例脂肪肉瘤患者的脂肪肉瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了FRS2的擴(kuò)增，且在19個WDLPS標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了FRS2 mRNA的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，而在脂肪瘤或正常脂肪細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)該變化。Jing等研究發(fā)現(xiàn)，92.1%的WDLPS中存在FRS2擴(kuò)增，且腹膜后脂肪肉瘤FRS2的擴(kuò)增率明顯高于四肢。因此，F(xiàn)RS2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能為未來治療脂肪肉瘤的潛在靶點(diǎn)。

3.4 胰島素樣生長因子Ⅰ受體（insulin-like growth factor-I receptor ，IGF-Ⅰ R）

MLPS比WDLPS/DDLPS對化療和放療更為敏感，但分子靶向治療的方法仍缺乏。90%以上的MLPS為t（12；16）（q13；p11）易位，F(xiàn)US-DDIT3融合蛋白在MLPS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)FUS-DDIT3融合蛋白在IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用研究結(jié)果顯示，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路的表達(dá)及磷酸化水平升高，與胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)相關(guān)，同時，敲除MLPS中的FUS-DDIT3融合基因時，IGF2 mRNA的表達(dá)下調(diào)，且相關(guān)的IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路失活。因此，該研究證實(shí)，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路在MLPS發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通過小分子抑制劑阻斷IGF-ⅠR介導(dǎo)的信號通路可能成為晚期MLPS的有效治療方法，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信號通路也可能成為MLPS治療的特異性治療靶點(diǎn)。

3.5 單純皰疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus thymidine kinase ，HSV-TK）

間充質(zhì)干細(xì)胞具有向腫瘤細(xì)胞遷移的特性，成為將靶向藥物運(yùn)送至殘留腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤組織的載體。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的HSV-TK可通過提高抗病毒藥物——更昔洛韋對腫瘤細(xì)胞的殺傷敏感性和毒性，誘導(dǎo)DDLPS細(xì)胞凋亡作為DDLPS治療的新方法，該研究結(jié)果顯示，HSV-TK可明顯減少DDLPS的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長復(fù)發(fā)性DDLPS患者的OS。此外，該研究通過DDLPS的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）在未分化PLPS中發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。因此，表達(dá)HSV-TK的間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，還可以減少晚期腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，可能成為未來治療的選擇。

3.6 氧化固醇結(jié)合蛋白（oxysterol binding protein，OSBP）

OSBP及相關(guān)蛋白ORP具有轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)固醇和磷脂的代謝作用。甾體糖苷具有非常強(qiáng)的抗腫瘤活性，可抑制高度惡性的脂肪肉瘤細(xì)胞的生長。由于甾體糖苷可以抑制脂肪細(xì)胞中OSBP的表達(dá)，表明OSBP可能參與了脂肪肉瘤細(xì)胞的生長。有研究發(fā)現(xiàn)，體外敲除脂肪細(xì)胞的OSBP后，腫瘤細(xì)胞的生長和AKT的磷酸化均受到明顯抑制，使AKT介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和細(xì)胞黏附過程也被抑制。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，甾體糖苷會以濃度依賴的方式來誘導(dǎo)脂肪肉瘤細(xì)胞凋亡。由此可見，甾體糖苷的主要作用是誘導(dǎo)脂肪肉瘤細(xì)胞中OSBP的降解，抑制AKT的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，未來可能作為晚期脂肪肉瘤的治療新靶標(biāo)。

綜上所述，目前關(guān)于脂肪肉瘤靶向治療的研究多以體內(nèi)或體外模型為主的臨床前研究，研究結(jié)果與未來的臨床療效可能會有很大差別，且除聯(lián)合靶向MDM2/CDK4治療的研究外，其余研究多以單藥治療為主，關(guān)于藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究還很少。對于脂肪肉瘤的發(fā)生發(fā)展，僅目前了解的靶向基因及各種激活途徑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，未來通過不斷了解脂肪肉瘤的生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)知識，發(fā)現(xiàn)越來越多的脂肪肉瘤致病機(jī)制、新靶點(diǎn)、靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及免疫治療方法等，是尋求脂肪肉瘤新型治療方法及管理策略的有效途徑。