經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后即刻表柔比星灌注化療在非肌層浸潤性膀胱癌患者中的應用效果

茍泓燊，鄭紅崗，段中琪

西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）泌尿外科，西安 710004

近年來，中國膀胱癌發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，以單發(fā)為主，多發(fā)性腫瘤占比16%～25%，常見間歇性及無痛性血尿、尿頻、尿急等癥狀。國內(nèi)流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非肌層浸潤性膀胱癌是最常見的類型，占所有膀胱腫瘤的70%～80%。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是膀胱癌的主要治療術(shù)式，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量，較膀胱部分切除術(shù)的遠期療效更為理想。但隨著病例數(shù)的增多，有研究顯示，手術(shù)治療患者的術(shù)后復發(fā)率較高，會縮短患者的生存時間，故術(shù)前明確易導致非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素并及時干預是降低患者術(shù)后復發(fā)率、改善預后的關(guān)鍵。有研究指出，為防止術(shù)中脫落腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移，術(shù)后應予以膀胱內(nèi)灌注化療。表柔比星是目前臨床預防膀胱癌患者術(shù)后復發(fā)的常用藥物，但術(shù)后復發(fā)問題仍未被徹底解決。有研究顯示，術(shù)后即刻膀胱灌注可明顯降低腫瘤的復發(fā)率?；诖?，本研究探討即刻灌注與術(shù)后1周表柔比星灌注化療在TURBT術(shù)后非肌層浸潤性膀胱癌患者中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月西安市人民醫(yī)院收治的非肌層浸潤性膀胱癌患者。納入標準：經(jīng)影像學檢查、病理學檢查確診為非肌層浸潤性膀胱癌；年齡﹥18歲；均為初治患者；均接受TURBT治療，術(shù)后給予膀胱灌注化療。排除標準：合并重要臟器功能不全；合并血液系統(tǒng)疾?。蝗焉锲?、哺乳期女性；合并其他惡性腫瘤或膀胱癌復發(fā)。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入63例非肌層浸潤性膀胱癌患者，根據(jù)化療方式的不同分為觀察組（n=33）和對照組（n=30），觀察組患者TURBT術(shù)后即刻給予表柔比星灌注化療，對照組患者于TURBT術(shù)后1周給予表柔比星灌注化療。觀察組中男23例，女10例；年齡40～87歲，平均（62.60±7.47）歲；腫塊數(shù)目：單發(fā) 21例，多發(fā) 12例。對照組中男21例，女9例；年齡38～85歲，平均（61.90±9.19）歲；腫塊數(shù)目：單發(fā) 20例，多發(fā) 10例。兩組患者性別、年齡和腫塊數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合TURBT術(shù)后即刻灌注治療，對照組于TURBT術(shù)后1周接受序貫灌注治療：表柔比星50 mg+生理鹽水50 ml，灌注后膀胱保留藥物1 h，每周1次，共8周，然后每月灌注化療1次，持續(xù)1年。

1.3 觀察指標和評價標準

①所有患者均于治療前后采集清晨空腹外周靜脈血，3500 r/min離心10 min，收集上清液，-70℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者腫瘤新生血管生成相關(guān)指標，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）水平，采用FACSCount型流式細胞儀檢測兩組患者免疫功能指標，包括CD3、CD4，計算CD4/CD8。②采用門診復診或電話隨訪的方式對所有患者進行隨訪，均隨訪至術(shù)后20個月，每5個月隨訪1次，末次隨訪時間為2020年8月。③比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括膀胱痙攣、尿路感染、血尿、外周血紅細胞減少、血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 腫瘤新生血管生成相關(guān)指標的比較

治療前，兩組患者VEGF、FGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者VEGF、FGF水平均低于本組治療前，且觀察組患者VEGF、FGF水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者新生血管生成相關(guān)指標的比較

2.2 免疫功能指標的比較

治療前后，兩組患者CD3、CD4水平和CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組免疫功能指標的比較（±s）

2.3 復發(fā)情況的比較

隨訪20個月，觀察組患者的復發(fā)率為12.12%（4/33），低于對照組患者的33.33%（10/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ=4.091，P=0.043）。

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應總發(fā)生率為21.21%（7/33），與對照組患者的23.33%（7/30）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

目前，研究表明，腫瘤復發(fā)是多種因素共同參與的復雜過程，受手術(shù)、自身疾病、麻醉等因素的影響。已有研究證實，TURBT術(shù)后給予表柔比星灌注化療對預防術(shù)后復發(fā)及改善生活質(zhì)量的效果較好。目前，關(guān)于術(shù)后灌注化療的相關(guān)研究較少，且各研究結(jié)論不一致。丁祥黎等的研究結(jié)果顯示，非肌層浸潤性尿路上皮癌患者術(shù)后即刻化療與常規(guī)序貫灌注化療比較，1年無瘤生存率和復發(fā)率相近。但郭學敬等的研究顯示，TURBT術(shù)后即刻表柔比星膀胱熱灌注化療是預防老年淺表性膀胱癌患者術(shù)后復發(fā)的有效方法，且不良反應發(fā)生事件次數(shù)更低。在安全性方面，膀胱灌注化療會產(chǎn)生不同程度的不良反應，影響患者的生活質(zhì)量，甚至治療進展。因此，應更審慎增加術(shù)后即刻灌注化療，對TURBT術(shù)后即刻灌注化療的應用價值仍需更多研究。

本研究隨訪結(jié)果顯示，TURBT術(shù)后膀胱癌患者予以即刻灌注化療能有效降低患者的復發(fā)率。Oosterlinck等的研究結(jié)果顯示，非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后早期膀胱灌注化療是減少復發(fā)的有效方法，相對復發(fā)率可降低35%，但這種方法在復發(fā)風險較低的患者中效果最好，對復發(fā)風險較高的患者效果欠佳。Murakami等的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即刻單次灌注化療能有效預防中低危非肌層浸潤性膀胱癌的復發(fā)。由此可見，術(shù)后即刻膀胱灌注化療依然是預防術(shù)后復發(fā)的有效方法，本研究應用表柔比星進行膀胱即刻灌注化療能使藥液直接作用于膀胱癌組織，從而抑制細胞RNA、DNA的合成，殺傷手術(shù)后殘余、脫落的腫瘤細胞，降低腫瘤細胞增殖復發(fā)和血行轉(zhuǎn)移的風險。腫瘤新生血管生成是腫瘤術(shù)后復發(fā)的重要原因，而腫瘤新生血管生成與人體內(nèi)多種促血管生成因素密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者VEGF、FGF水平均低于本組治療前，且術(shù)后即刻灌注化療能通過控制膀胱癌患者新生血管生成的因素來降低術(shù)后復發(fā)率。VEGF是調(diào)節(jié)新生血管的重要因子，在腫瘤新生血管生成中具有重要影響。也有研究顯示，表柔比星能明顯降低VEGF水平，控制新生血管生成。

免疫系統(tǒng)在腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮了重要作用，機體免疫功能障礙會降低免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除能力。同時，灌注化療也會因為化療藥物的不良作用，對機體造成一定的損傷和刺激，影響機體的免疫功能。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均高于本組治療前，說明術(shù)后灌注化療有利于改善患者的免疫功能，考慮與手術(shù)和化療減輕了患者的腫瘤負荷有關(guān)。但治療后，兩組患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均無明顯差異，提示術(shù)后即刻灌注化療不會對膀胱癌患者的免疫功能產(chǎn)生額外負性影響。在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應總發(fā)生率無明顯差異，提示TURBT術(shù)后即刻灌注化療的安全性相對較好，且聯(lián)合用藥和多次灌注化療并未降低不良反應的發(fā)生率，有研究報道，1%利多卡因凝膠潤滑尿管后插管進行灌注的不良反應發(fā)生率更低。本研究的不足在于，未對腫瘤復發(fā)風險進行評估，無法確定該因素是否會影響化療效果，以期在后續(xù)的研究中加以驗證。

綜上所述，TURBT術(shù)后即刻表柔比星灌注治療對腫瘤新生血管生成有一定的抑制作用，更有利于降低非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT術(shù)后的復發(fā)風險，且對機體免疫功能的影響較小，有一定的安全性。