重癥患者應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的急性腎損傷風(fēng)險比較

續(xù)茜橋，楊春靜，時正媛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100038）

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是重癥患者的常見并發(fā)癥，其中藥物是導(dǎo)致AKI 的重要因素之一[1]。重癥患者常需要合并使用多種藥物治療，而AKI 的發(fā)生會進一步降低經(jīng)腎排泄藥物的清除，增加藥物體內(nèi)暴露，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風(fēng)險進一步上升。因此更需高度重視用藥安全性。萬古霉素（vancomycin）聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物廣泛用于重癥患者抗感染治療[2]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦（VPT）治療后AKI 的發(fā)生率高于萬古霉素聯(lián)合美羅培南（VM）或萬古霉素聯(lián)合頭孢類藥物[3-4]。然而目前在重癥人群中進行的研究尚未達成一致性結(jié)論[5-6]，研究中涉及的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物品種也較為有限。綜上，本研究將探究重癥患者應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物后AKI 發(fā)生率及預(yù)后情況，評估聯(lián)合治療的安全性，為進一步優(yōu)化抗感染治療提供支持。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

回顧性收集本院2017年9月至2020年4月重癥監(jiān)護室收治患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；② 應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物進行抗感染治療至少48 h；③ 接受萬古霉素谷濃度監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 慢性腎臟病5 期；② 聯(lián)合治療前接受腎臟替代治療（RRT）；③ 血藥濃度監(jiān)測前更換過萬古霉素或β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物用法用量；④ 病例資料缺失。

1.2 資料收集

收集的資料包含性別、年齡、體質(zhì)量、感染部位、合并癥、急性生理與慢性健康評估Ⅱ（APACHE-Ⅱ）評分、萬古霉素用法用量、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物品種及用法用量、合并用藥、萬古霉素谷濃度水平、聯(lián)合用藥前血清肌酐（Scr）及肌酐清除率（Ccr）水平、用藥后7 d 內(nèi)Scr 水平。

合并癥包括糖尿病、慢性呼吸疾病、慢性腎臟病、肝功能不全、慢性心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤、膿毒癥。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物品種包括哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、氨曲南、頭孢哌酮舒巴坦。

合并用藥包括袢利尿劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B）、氨基糖苷類抗菌藥物、血管活性藥。

1.3 藥物治療

萬古霉素劑量0.5 ～1.0 g，q6 ～q12 h；哌拉西林他唑巴坦劑量2.25 ～4.5 g，q6 ～q12 h；美羅培南劑量0.5 ～2 g，q8 ～q12 h；氨曲南劑量2 g，q8 h；頭孢哌酮舒巴坦劑量3 g，q8 h。萬古霉素和所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物均采取靜脈滴注給藥。

1.4 血藥濃度監(jiān)測

患者靜脈滴注萬古霉素至血藥濃度達穩(wěn)（一般為給藥3 ～4 次）后，于下一次給藥前30 min靜脈采血3 mL，血液標(biāo)本以3000 r·min－1離心10 min，分離上清液，應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光儀（美國雅培公司）測定萬古霉素谷濃度。

1.5 AKI 評估

AKI 按照改善全球腎臟病預(yù)后組織急性腎損傷臨床實踐指南（2012年版）[7]中Scr 標(biāo)準(zhǔn)進行評定和分級。對于發(fā)生AKI 的病例記錄AKI 持續(xù)時間、是否導(dǎo)致RRT、是否發(fā)生院內(nèi)死亡等相關(guān)信息。

1.6 統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析比較組間差異。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)M和四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗比較組間差異。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗比較差異。應(yīng)用單因素及多因素Logistic 回歸對AKI 發(fā)生的危險因素與AKI 分級的影響因素進行分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入病例133 例。其中男75 例，女58 例；年齡40 ～99 歲，平均年齡（76.57±12.44）歲，所有患者均合并肺部感染；VPT 32 例、VM 64 例、萬古霉素聯(lián)合氨曲南（VA）20 例、萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦（VCS）17 例。為便于統(tǒng)計分析，將VA 與VCS合并為一組。患者基本資料見表1。三組之間各項基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 患者基本資料Tab 1 Baseline of patient characteristics

2.2 AKI 發(fā)生情況及預(yù)后比較

133 例病例中共30 例發(fā)生AKI，發(fā)生率為22.56%。各組AKI 發(fā)生情況及預(yù)后比較見表2。VPT 組AKI 發(fā)生率為40.63%，VM 組AKI 發(fā)生率為17.19%，VA ＋VCS 組AKI 發(fā)生率為16.22%，三組間AKI 發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 各組AKI 發(fā)生情況及預(yù)后[n(%）]Tab 2 AKI and outcomes in different groups [n(%）]

2.3 重癥患者AKI 的危險因素分析

2.3.1 重癥患者發(fā)生AKI 的危險因素分析 以是否發(fā)生AKI 為因變量（是＝1，否＝0），以性別（男＝1，女＝2）、用藥前Ccr（Ccr ＞90 mL·min－1＝1，90 ≤Ccr ＜60 mL·min－1＝2，60 ≤Ccr ＜30 mL·min－1＝3，Ccr ≤30 mL·min－1＝4； 設(shè)置啞變量， 以Ccr ＞90 mL·min－1為參照）水平、糖尿?。ㄊ牵?，否＝0）、慢性呼吸疾病（是＝1，否＝0）、肝功能不全（是＝1，否＝0）、慢性心力衰竭（是＝1，否＝0）、動脈粥樣硬化性心臟?。ㄊ牵?，否＝0）、腫瘤（是＝1，否＝0）、膿毒癥（是＝1，否＝0）、VPT（是＝1，否＝0）、VM（是＝1，否＝0）、VA ＋VCS（是＝1，否＝0）、血管活性藥（是＝1，否＝0）、袢利尿劑（是＝1，否＝0）、NSAIDs（是＝1，否＝0）、ACEI/ARB（是＝1，否＝0）、抗真菌藥（是＝1，否＝0）、氨基糖苷類抗菌藥物（是＝1，否＝0）、年齡、體質(zhì)量、萬古霉素劑量、萬古霉素谷濃度及APACHE-Ⅱ評分為自變量進行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果見表3。取P＜0.05 的變量代入多因素Logistic逐步回歸模型中分析，結(jié)果顯示應(yīng)用VPT、萬古霉素谷濃度增加和APACHE-Ⅱ評分升高為重癥患者發(fā)生AKI 的獨立危險因素，見表4。

表3 重癥患者發(fā)生AKI 的單因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab 3 Univariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

表4 重癥患者發(fā)生AKI 的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab 4 Multivariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

2.3.2 發(fā)生AKI 患者的AKI 分級影響因素分析 對30 例AKI 患者AKI 分級的影響因素進行分析，因變量設(shè)置為AKI 分級（1 級＝1，2 級＝2，3 級＝3），自變量設(shè)置同“2.3.1”項下。單因素有序多分類Logistic 回歸分析未發(fā)現(xiàn)與AKI 分級相關(guān)的因素（P＞0.05）。

3 討論

我國重癥患者AKI 發(fā)生率約為30%，AKI 的發(fā)生嚴(yán)重影響了患者的臨床預(yù)后[8]。同時，重癥患者在治療過程中不得不合并使用多種腎毒性藥物，藥物治療的安全性不容忽視。萬古霉素與具有抗銅綠假單胞菌作用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合治療可以覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌，達到廣譜抗菌效果，因而常用于重癥患者的抗感染治療。但同時這兩類藥物均有可能導(dǎo)致重癥患者AKI，尤其是萬古霉素，其腎毒性一直以來受到廣泛的關(guān)注[9]。目前認(rèn)為萬古霉素相關(guān)AKI 與其給藥劑量、給藥途徑、治療持續(xù)時間、谷濃度水平、合并使用其他腎毒性藥物有關(guān)[10]。

近年來不斷有研究者評估萬古霉素聯(lián)合不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物進行抗感染治療時的AKI 風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)VPT 較萬古霉素聯(lián)合其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（主要為VM 和頭孢吡肟）治療出現(xiàn)AKI的風(fēng)險更高，可達9 倍[11]。本研究在納入VM 病例的基礎(chǔ)上，還納入了VA 和VCS 的病例進行比較。應(yīng)用Logistic 回歸分析校正其他因素后顯示，VPT 治療是重癥患者AKI 發(fā)生的獨立危險因素，與Blevins 等[12]的研究結(jié)果相似。但也有一些研究未發(fā)現(xiàn)VPT 會增加重癥患者的AKI 風(fēng)險[5-6]，原因可能在于研究對象之間存在異質(zhì)性。本研究中研究對象的平均年齡、肺部感染的比例較同類研究高，可以為類似人群提供一定參考。

研究表明，萬古霉素的腎毒性與急性腎小管壞死和/或梗阻性腎病有關(guān)，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的腎毒性可能與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)[9]。但VPT聯(lián)合治療腎毒性增強的機制尚未完全闡明。Jensen等[13]發(fā)現(xiàn)VPT 延緩了重癥患者腎功能的恢復(fù)，而美羅培南和頭孢呋辛并沒有這種作用，推測可能與此因素有關(guān)。并且還有觀點認(rèn)為VPT 可能會導(dǎo)致萬古霉素相關(guān)腎小管損傷復(fù)雜化[10]，具體機制還需進一步研究。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，雖然VPT 組AKI 風(fēng)險顯著升高，但RRT 發(fā)生率和院內(nèi)病死率與其他兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與溫小龍等[14]的研究結(jié)果相似。此結(jié)果從一定程度上表明VPT 雖然會升高AKI 發(fā)生風(fēng)險，但最終對臨床預(yù)后的影響比較有限，通過及時減量或停藥并進行對癥處理，腎臟損害通?？苫謴?fù)。然而AKI 的發(fā)生依舊會延長重癥患者的病程，給患者治療帶來不良影響。因此對于AKI 高風(fēng)險的重癥患者應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用VPT方案進行抗感染治療。此外，Kane-Gill 等[15]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用VPT 的重癥患者尿液中金屬蛋白酶組織抑制因子-2 和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（[TIMP-2]·[IGFBP7]）水平在用藥后第一日即出現(xiàn)顯著升高，并且與AKI 發(fā)生顯著相關(guān)。同時VPT 患者在用藥后第一日尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的水平顯著高于單獨使用萬古霉素或VPT。由此可見，在VPT 治療期間通過監(jiān)測腎損傷標(biāo)志物，早期識別AKI 并迅速采取減量或停藥措施或許是未來可嘗試的方向。

綜上所述，VPT 是重癥患者AKI 發(fā)生的獨立危險因素，需要謹(jǐn)慎選擇或在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用。本研究作為回顧性研究存在一些局限性。首先研究納入的病例數(shù)較少，未能分別對VA 與VCS 組進行分析，并且未能納入萬古霉素單藥治療的病例進行統(tǒng)計分析。其次，本研究在評估AKI 時僅參考了KDIGO 指南中Scr 標(biāo)準(zhǔn)而未考慮尿量標(biāo)準(zhǔn)，可能存在偏倚。另外，本次研究僅統(tǒng)計了患者住院期間的臨床結(jié)局，未進行長期隨訪。未來仍需大規(guī)模臨床研究對重癥患者應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的安全性進行評估。