蒲地藍消炎制劑致肝損傷8例并文獻復習

劉金春，張帆，陳重，房其軍，張海霞*（南京鼓樓醫(yī)院，1. 藥學部，2. 南京臨床藥學中心，. 感染科，. 中醫(yī)科，南京 210008）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是最常見和最嚴重的藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）之一[1]，重者可致急性肝衰竭（acute liver injury，ALF）[2]，甚至死亡或需要肝移植才能存活[3]。一項關于DILI 的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，在東方國家草藥是導致DILI 最常見的病因之一，占25.3%[4]。蒲地藍消炎制劑由蒲公英、苦地丁、板藍根和黃芩4 味中藥組成，有清熱解毒、抗炎消腫之功，常用劑型包括口服液、片劑和膠囊劑等[5]，其中口服液和膠囊劑被《中國藥典》2020年版收錄[6]。在我國，蒲地藍消炎制劑在醫(yī)院門、急診應用非常廣泛[7]，特別是在眾多中醫(yī)院，處方量常年位居中成藥用量前列[8]。蒲地藍消炎制劑說明書及專家共識中對于其不良反應的記載為：惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、乏力、頭暈、皮疹、瘙癢等[5]，均未提及肝損傷。然而，近年來陸續(xù)有一些報道提示蒲地藍消炎制劑可能存在潛在的肝毒性[9-11]。臨床藥師在感染科日常藥學服務工作中發(fā)現疑似診斷或臨床診斷為蒲地藍消炎制劑所致肝損傷患者8 例，現報告如下。

1 資料與方法

收集南京鼓樓醫(yī)院感染科2020年1月—2021年8月收治的因單獨或合并服用蒲地藍消炎制劑出現肝損傷的患者8例（病例1～8），對患者的性別、年齡、基礎疾病、合并用藥情況、受損靶細胞的臨床分型、肝損傷嚴重程度分級、DILI 因果關系評價、治療措施及預后等情況進行綜合分析。通過文獻復習探索蒲地藍消炎制劑致肝損傷的可能病因，結合中國知網中報道的2 例（病例9 ～10）蒲地藍消炎制劑致肝損傷病例[9-10]，分析蒲地藍消炎制劑致肝損傷臨床特征及危險因素，為臨床合理使用蒲地藍消炎制劑及其所致肝損傷的識別與治療提供參考依據。

2 結果

2.1 一般情況

10 例肝損傷患者中女性8 例，男性2 例；年齡在22 ～66 歲，平均年齡（43.2±14.2）歲，患者基本情況見表1。

表1 蒲地藍消炎制劑致肝損傷情況分析Tab 1 Liver injury caused by Pudilan anti-inflammatory preparations

根據中國《藥物性肝損傷診治指南》2015年版[12]及中國《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》2016年版[13]，患者損傷靶細胞類型分型：9 例為肝細胞損傷型；嚴重程度分級：3 例輕度，2 例中度，5 例重度；Roussel Uclaf 因果關系評分（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）：9例為“很可能有關”（6 ～8 分），1 例為“高度相關”（＞8 分）。所有患者入院后均排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽道梗阻等其他可能肝損傷病因，患者1 疑似診斷中草藥相關肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）；患者2 ～8 及10 臨床診斷HILI；患者9 再激發(fā)試驗陽性，可確診HILI?；颊叱醮尉驮\實驗室檢查結果見表2。

表2 患者初次就診實驗室檢查結果Tab 2 Laboratory examinations of the patients at initial diagnosis

3 例患者行肝臟穿刺組織病理活檢，患者4 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細胞浸潤，匯管區(qū)淋巴細胞-漿細胞浸潤，肝小葉灶性壞死，病理診斷：符合DILI（F 0，G 2 ～3，S 1）；患者6 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細胞浸潤，匯管區(qū)纖維組織增生，病理診斷：組織學不除外DILI（F 0，G 0，S 0）；患者7 組織病理鏡下見肝小葉、匯管區(qū)、中央靜脈炎癥細胞浸潤，匯管區(qū)纖維組織增生，病理診斷：不完全排除DILI（F 0，G 1，S 0 ～1）。10 例患者RUCAM 評分明細見表3。

表3 患者RUCAM 評分(分)Tab 3 RUCAM score (分)

2.2 治療措施及預后

發(fā)現肝損傷后，所有患者均及時停用可疑藥物?；颊? 因高血壓病長期口服的纈沙坦膠囊、美托洛爾片及患者4 因睡眠障礙長期口服的艾司唑侖片考慮與本次DILI 無相關性，未停用。所有患者入院后給予保肝藥物治療，合并高膽紅素血癥的患者同時給予利膽藥物治療，其中患者5 接受人工肝血漿置換治療3 次。8 例患者預后良好，無患者出現肝衰竭或死亡，其中4 例患者在兩周內肝功能指標恢復正?；蜻_到出院標準，2 例患者21 ～30 d 內達到出院標準，僅患者4 住院時間超過30 d。門診后續(xù)隨訪顯示，患者1 肝功能指標好轉后失訪，患者2 ～8 于肝炎門診隨訪至肝功能完全恢復正常，肝功能指標恢復平均時間為（51.7±38.6）d（18 ～127 d）。

3 討論

3.1 蒲地藍消炎制劑致肝損傷的原因分析

蒲地藍消炎制劑說明書、專家共識及中國HepaTox 網站（http：//www.hepatox.org）均未記載肝損傷不良反應。有限的關于蒲地藍消炎制劑致肝損傷病例報道中也未敘述可能的原因[9-10]。根據《亞太肝臟研究協(xié)會藥物性肝損傷共識指南》及《歐洲肝病學會藥物性肝損傷臨床實踐指南》等權威指南，中草藥和膳食補充劑所致肝損傷屬于特異質型DILI，臨床醫(yī)師需認識到草藥和膳食補充劑是引起肝損傷的潛在相關致病因素[14-15]。

蒲地藍消炎制劑由蒲公英、苦地丁、板藍根和黃芩4 味中藥組成，其中蒲公英、苦地丁和板藍根未見肝毒性報道，而關于黃芩及其相關制劑的肝毒性近年來多有報道。Yang 等[16]報道了1 例使用中國草藥黃芩再次激發(fā)后出現復發(fā)性肝損傷的病例。Mantani 等[17]對其所在醫(yī)院2430 例服用含黃芩制劑的門診病例進行了回顧性分析，共有1547 例（63.7%）患者進行了肝功能檢查，其中有19 例（1.2%）患者出現肝損傷，不能否認與所服用的黃芩制劑有關。Yan 等[18]在動物實驗中探討了口服黃芩提取物的潛在慢性肝毒性，當使用2500mg/（kg·d）劑量提取物飼喂雄性和雌性大鼠26周后，肝組織出現了以白細胞浸潤為主的炎癥改變，停藥后可恢復正常。Chow 等[19]綜述了50 篇PubMed 數據庫收錄的中國傳統(tǒng)草藥致肝損傷的研究，所有肝損傷病例均經過RUCAM 評估法確定因果關系，其中有23 例與黃芩有關。Shii 等[20]采用高效液相色譜法測定了在日本批準上市的28 種含黃芩的漢方煎液中黃芩苷的日劑量含量，對比了相應提取物制劑中記載的黃芩苷含量，結果顯示漢方煎液中黃芩苷的日劑量是相應提取物制劑的1.7 ～4.0 倍，推測近年來日本含黃芩的漢方煎液導致肝功能障礙不良反應發(fā)病頻度增加，可能原因是漢方煎液中黃芩苷含量過高。2021年，Ballotin 等[21]對HILI 進行了系統(tǒng)性綜述與分析，在納入的936 份病例中，發(fā)現了79 種與HILI 有關的草藥或草藥化合物，其中何首烏、綠茶提取物、康寶萊、雞血藤、黃芩等最常見。盡管，黃芩在諸多細胞和動物模型研究中顯示良好的抗炎、抗氧化、保肝功效[22-24]，并且其主要成分之一的黃芩素在Ⅰ期臨床試驗中顯示出較好的安全性，實驗室檢查未見肝臟毒性跡象[25]。但是，鑒于中草藥制劑成分復雜、相互作用不明確以及特異質型DILI 的個體差異性，黃芩制劑的肝毒性應引起處方醫(yī)師和藥師的警惕與重視。

3.2 蒲地藍消炎制劑致肝損傷的臨床特征和預后

中草藥開始應用至發(fā)生肝損傷的中位時間為1 ～3 個月，HILI 的臨床表現無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型，可以僅表現為無癥狀的肝臟生化指標異常，部分患者出現胃腸道癥狀，淤膽患者可出現皮膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢等，少數患者可出現肝外過敏征，嚴重者可進展為肝衰竭，甚至死亡[13]。文獻分析結果顯示：HILI 患者女性居多（65.2%），以肝細胞損傷型為主（70%），絕大部分患者臨床痊愈（82.8%），有6.6%的病例需要肝移植才能存活[21]。根據美國急性肝衰竭研究組（the U.S. Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）的數據，相比于固有型DILI，特異質型DILI 患者轉氨酶中度升高伴黃疸更為明顯[26]，出現肝性腦病僅發(fā)生在約1/3的ALF 患者中[27]。值得關注的是，雖然特異質型DILI 相關的ALF 進展較慢，但往往預后較差[2]，有更高的肝移植率和死亡率[28]。對于疑似HILI 患者，當肝臟生化指標迅速升高時，應立即停用可疑中草藥，根據患者病情予適當的保肝、利膽藥物治療，進展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時行肝移植治療，大部分HILI 患者在停用導致肝損傷中草藥后預后較好[13]。本報道中，10 例患者中有8 例起病時間≤14 d，起病相對較急；9 例為肝細胞損傷型，9 例伴膽紅素升高，無ALF 病例，及時停用可疑藥物并予對癥治療后，10 例患者生化指標均顯著好轉，其中7 例患者門診隨訪至生化指標完全恢復正常，臨床特征和預后與指南及文獻報道基本一致。

3.3 蒲地藍消炎制劑致肝損傷的危險因素分析

3.3.1 宿主因素 目前，特異質型DILI 發(fā)病機制尚未明確，存在較大的個體差異[21]；宿主因素，包括高齡、女性、飲酒史及基礎慢性肝病等是特異質型DILI 重要的風險因素[26，29-30]；有文獻報道女性是HILI 的獨立危險因素[31]。本文10 例患者中，8 例為女性，由此可見，女性可能對蒲地藍消炎制劑的不良反應表現出更高的易感性。

3.3.2 基礎疾病 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病等慢性肝病基礎可能增加患者對DILI 的易感性[12]。另外，過敏體質或藥物過敏史是中藥制劑不良反應常見的影響因素[32]；蒲地藍消炎制劑說明書在“注意事項”一欄中亦明確指出“過敏體質者慎用”。本文10 例患者均無慢性肝病基礎，其中病例2 合并過敏性哮喘病史，有可能增加不良反應的發(fā)生風險。

3.3.3 聯合用藥 藥物相互作用是臨床上DILI 風險增加不容忽視的因素，聯合服用潛在的肝毒性藥物與DILI 的風險增加有關[33]。有研究表明，同時使用可導致肝損傷的藥物可能會導致危險相關分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）的釋放，這可能會增強適應性免疫反應，并增加聯合用藥引起特異質型DILI 的風險[34]。本文有2 例患者聯合使用肝毒性的藥物，病例1 聯合使用感冒寧顆粒（含對乙酰氨基酚[26]），病例4合并使用草藥湯劑（含柴胡[35]），可能增加了患者出現肝損傷的風險。

3.3.4 不合理用藥 2011年，國家中醫(yī)藥管理局出臺的《中藥處方格式及書寫規(guī)范》指出，醫(yī)師開具中藥處方時，應當以中醫(yī)藥理論為指導，體現辨證論治和配伍原則。臨床使用中成藥及中藥注射劑時，應建立在中醫(yī)理論基礎之上，注意嚴格掌握適應證與禁忌證[36]。蒲地藍的功效長于清熱解毒，利咽消腫，適用于熱毒壅盛證引起的咽喉腫痛[5]。由此可見，就常見的上呼吸道感染而言，如果是風寒外束或是虛體感冒均不適宜使用蒲地藍消炎制劑。蒲地藍消炎制劑說明書中也明確指出“脾胃虛寒者慎用”。另有研究表明，自行用藥、超量用藥是清熱類中藥不良反應/事件發(fā)生的最主要原因[37]。本文10 例患者有6 例自行用藥，其中4 例因“上呼吸道感染”，1 例因“足癬”，1 例因“頸部淋巴結腫大”。不僅違背了中醫(yī)辨證論治的理念，自行服用蒲地藍消炎制劑也可能增加肝損傷等不良反應發(fā)生的風險。

4 總結

蒲地藍消炎制劑存在潛在的肝毒性，其組方中的黃芩可能是導致肝毒性的原因。在臨床診療中，醫(yī)師應遵循中醫(yī)辨證論治原則，在開具中藥及其相關制劑時應做到“晰藥性、合醫(yī)理、重安全、有告知”，需認識到中草藥及其相關制劑是引起肝損傷的潛在相關致病因素，能夠及時識別與正確處理HILI，并加強患者的健康宣教。