沙格雷酯片合理使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

司福國(guó)，崔佳*，曹迪，程軍，王海坤（. 安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 33000；. 亳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 亳州 36800）

動(dòng)脈硬化閉塞癥是由于脂質(zhì)斑塊在管腔內(nèi)聚集，形成血栓致動(dòng)脈狹窄和閉塞，使肢體出現(xiàn)供血不足，發(fā)生疼痛、潰瘍甚至壞疽的疾病，在中老年中的發(fā)病率、死亡率逐年增加。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈硬化閉塞癥發(fā)生時(shí)，可產(chǎn)生5-羥色胺（5-HT）、血小板源性生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集、血供減少[1]。沙格雷酯為新型選擇性5-HT2受體抑制劑，其適應(yīng)證為改善慢性動(dòng)脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性癥狀，該藥可抑制血管收縮及抗血小板聚集，對(duì)動(dòng)脈硬化閉塞癥的病變處有明顯靶向性，明顯改善血管緊張性及血液流變學(xué)，已成為該類疾病的一線治療藥物。由于該藥同時(shí)具有調(diào)節(jié)微循環(huán)、提高皮膚表面溫度及擴(kuò)張血管的藥理作用[2]，同樣受到臨床關(guān)注，已被用于治療其他疾病（如糖尿病病足）。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)沙格雷酯片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，本文通過(guò)合理使用標(biāo)準(zhǔn)的建立，對(duì)某院沙格雷酯片門診處方進(jìn)行回顧性分析與評(píng)價(jià)，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立

以本院在用的沙格雷酯片（生產(chǎn)企業(yè)：田邊三菱制藥株式會(huì)社；規(guī)格：100 mg/片）說(shuō)明書為基礎(chǔ)[3]，查閱《馬丁代爾藥物大典（原著第37 版）》[4]，結(jié)合國(guó)內(nèi)外臨床治療指南及專家共識(shí)[5-6]，經(jīng)醫(yī)院合理用藥工作小組（由3 名副主任藥師，6 名臨床藥師組成）內(nèi)部討論，擬訂沙格雷酯片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)初稿，咨詢醫(yī)院相關(guān)臨床專家，從科學(xué)、實(shí)用、可操作三個(gè)方面對(duì)沙格雷酯片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)初稿進(jìn)行討論及修改完善，以確定所選擇指標(biāo)能否發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用沙格雷酯片時(shí)存在的問(wèn)題，最終形成沙格雷酯片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。在此標(biāo)準(zhǔn)中，沙格雷酯片超說(shuō)明書用藥推薦級(jí)別參考?xì)W美糖尿病相關(guān)指南的定義[7]，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅱa、Ⅱb 及Ⅲ5 個(gè)推薦級(jí)別；證據(jù)級(jí)別水平定義參考《糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識(shí)（2021年版）》推薦定義[6]，分為A、B、C 3 個(gè)證據(jù)水平。

表1 沙格雷酯片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for rational use of sarpogrelate tablets

1.2 處方來(lái)源

采用醫(yī)院合理用藥軟件抽取2019年1月1日—2020年12月31日所有沙格雷酯片的門診處方，統(tǒng)計(jì)患者基本情況、診斷、沙格雷酯片用藥等信息，若患者有多種診斷，則與處方醫(yī)師溝通，了解患者實(shí)際情況，選擇與沙格雷酯片治療目的相符的診斷。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共統(tǒng)計(jì)沙格雷酯片處方93 張，分布在11 個(gè)科室，其中全科醫(yī)學(xué)科37 張，普外科24 張，風(fēng)濕免疫科11 張，心內(nèi)科9 張，內(nèi)分泌科3 張，神經(jīng)外科、微創(chuàng)外科、血液內(nèi)科各2 張，離休門診、神經(jīng)內(nèi)科、胸心外科均為1 張。93 張?zhí)幏街?，男性患者?5 張，女性患者為48 張；平均年齡為（73.6±12.3）歲，31 ～40 歲2 張，41 ～60 歲5張，61 歲及以上86 張。

2.2 用藥合理性評(píng)價(jià)

93 張?zhí)幏街?，適應(yīng)證合理的處方有26 張，占比為28.0%，其中符合說(shuō)明書規(guī)定用藥的17張，超說(shuō)明書用藥9 張。超說(shuō)明書用藥中，糖尿病周圍神經(jīng)病變6 張，糖尿病病足2 張，糖尿病周圍神經(jīng)病變合并糖尿病病足1 張（處方診斷為糖尿病伴并發(fā)癥、糖尿病伴多個(gè)并發(fā)癥，咨詢處方醫(yī)師后，其診斷應(yīng)為糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變合并糖尿病病足）。沙格雷酯片不合理用藥情況見(jiàn)表2。

表2 沙格雷酯片不合理用藥情況Tab 2 Statistics of irrational use of sarpogrelate tablets

3 討論

3.1 有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超適應(yīng)證用藥

本研究經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，僅26 張為適應(yīng)證合理處方，其中9 張?zhí)幏綖槌f(shuō)明書用藥。《中國(guó)糖尿病足防治指南（2019年版）（Ⅱ）》[5]及《糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識(shí)（2021年版）》[6]均收錄了沙格雷酯片治療糖尿病病足，后者還收錄了沙格雷酯片治療糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病腎病。糖尿病微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病病足共同的病因之一。沙格雷酯片通過(guò)拮抗5-HT2受體，可抑制血管收縮，抗血小板凝集，調(diào)節(jié)微循環(huán)，提高皮膚表面溫度，對(duì)血管也有一定的擴(kuò)張作用[2]，不僅可以減少潰瘍面積，還可以增加踝肱指數(shù)、足背動(dòng)脈的血流、無(wú)痛行走的距離[8]；同時(shí)對(duì)周圍神經(jīng)可增加供養(yǎng)，改善周圍神經(jīng)病變[9]。

3.2 無(wú)適應(yīng)證用藥情況分析

無(wú)適應(yīng)證用藥的處方中，沙格雷酯片用于治療高血壓、冠心病或合并兩者診斷的處方較多，《穩(wěn)定型冠心病基層合理用藥指南2021年版》[10]、《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南2018年版》[11]均未推薦沙格雷酯作為抗血小板藥用于治療穩(wěn)定型冠心病。《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》[12]推薦抗血小板藥物用于缺血性心腦血管疾病患者，但并未包含沙格雷酯?！陡哐獕汉喜?dòng)脈粥樣硬化防治中國(guó)專家共識(shí)》[13]指出：高血壓合并動(dòng)脈粥樣硬化患者，應(yīng)進(jìn)行抗血小板治療，但推薦藥物并無(wú)沙格雷酯。

以“沙格雷酯”“高血壓”“冠心病”“Sarpogre late”“hypertension”“Coronary Diseas”為檢索詞檢索循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane Library 以及原始數(shù)據(jù)庫(kù)如知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed 等，未檢索到沙格雷酯治療高血壓相關(guān)研究，也未檢索到冠心病相關(guān)高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、meta 分析及隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），僅有少數(shù)研究表明，沙格雷酯可緩解2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的病情[14]，減少糖尿病患者冠狀動(dòng)脈斑塊體積[15]及增加冠心病患者的腦血流量[16]，但目前缺乏高質(zhì)量及大樣本的RCT 或指南及專家共識(shí)的支持。因此，沙格雷酯片治療冠心病，目前尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

Cochrane Library 系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄一篇口服抗血小板藥治療急性缺血性腦卒中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：患者在出現(xiàn)中風(fēng)癥狀的48 h 內(nèi)服用阿司匹林，150 ～300 mg qd，可減少早期復(fù)發(fā)性缺血性中風(fēng)以及早期出血并發(fā)癥的主要風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用可改善預(yù)后，而沙格雷酯、氯吡格雷、噻氯匹定等其他口服抗血小板藥物對(duì)急性卒中的療效并無(wú)可靠證據(jù)[17]。一篇納入488 000 名卒中患者，涉及11 種抗血小板方案進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防作用的meta 分析結(jié)果顯示[18]：沙格雷酯片相對(duì)于其他抗血小板方案并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，且其出血事件發(fā)生數(shù)最多。其余診斷如動(dòng)脈痙攣、動(dòng)脈栓塞、靜脈曲張、動(dòng)脈硬化等，經(jīng)檢索循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及原始數(shù)據(jù)庫(kù)均無(wú)相關(guān)研究，故判定為無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)用藥。

3.3 用法用量不適宜及療程

沙格雷酯片用法用量不適宜的主要表現(xiàn)為給藥頻次不適宜。沙格雷酯半衰期較短，為0.69 h[3]，bid、qd 的給藥頻次不能確保有效和穩(wěn)定的血藥濃度，療效難以保證。建議醫(yī)師嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定內(nèi)容開(kāi)具處方，同時(shí)藥師應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“四查十對(duì)”，尤其是用法用量，以保證患者用藥安全有效。

需要注意的是，沙格雷酯片說(shuō)明書及相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)均未明確其用藥療程，有研究表明其療程可長(zhǎng)達(dá)12 周[19]，故本文未對(duì)該藥的用藥療程進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.4 存在藥物相互作用

經(jīng)調(diào)查并無(wú)出血性患者使用沙格雷酯片，也并未發(fā)現(xiàn)與該藥相關(guān)的不良反應(yīng)（ADR），但有11 張?zhí)幏綖樯掣窭柞テ?lián)用抗血小板凝聚藥，其中聯(lián)用阿司匹林4 張，聯(lián)用阿司匹林＋氯吡格雷4 張，聯(lián)用氯吡格雷3 張。有報(bào)道1 例74 歲女性患者行人工血管旁路移植術(shù)，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)為167×109·L－1，術(shù)后給予氯吡格雷與沙格雷酯進(jìn)行抗血小板治療，術(shù)后第6、7、9月的血小板計(jì)數(shù)分別是240×109·L－1、272×109·L－1、1×109·L－1，患者在此期間并無(wú)感染及其他特殊藥品、食品、化學(xué)用品接觸史，在停用氯吡格雷與沙格雷酯后患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常[20]。建議醫(yī)師開(kāi)具抗血小板藥的處方時(shí)，選擇單一用藥，若必須聯(lián)用其他抗血小板藥，可對(duì)患者血小板進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，以保證用藥安全。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究發(fā)現(xiàn)，沙格雷酯片用藥合理率較低，主要問(wèn)題為無(wú)適應(yīng)證用藥、用法用量不適宜、潛在藥物相互作用，分析其原因主要有：① 醫(yī)師對(duì)藥物熟悉度不夠，未能仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書；②醫(yī)院目前開(kāi)展的處方審核為處方后審核，未進(jìn)行處方前置審核；③ 醫(yī)院合理用藥軟件未能完全將藥品適應(yīng)證、禁忌證、用法用量等內(nèi)容予以體現(xiàn)及警示，其功能需進(jìn)一步完善；④ 部分醫(yī)師的用藥安全意識(shí)不足，未能重視合理用藥。醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)藥師下臨床力度，加強(qiáng)院內(nèi)合理用藥培訓(xùn)及宣傳，提高醫(yī)師合理用藥及安全用藥意識(shí)，開(kāi)展處方點(diǎn)評(píng)及處方前置審核，進(jìn)一步完善合理用藥軟件，以確保患者用藥安全。目前，對(duì)于用法用量不適宜及潛在藥物相互作用，合理用藥軟件已經(jīng)實(shí)現(xiàn)在醫(yī)師開(kāi)具處方時(shí)給予用藥警示；而對(duì)于適應(yīng)證不適宜，需借助合理用藥軟件進(jìn)行適應(yīng)證管理規(guī)則梳理和用藥警示。同時(shí)，臨床藥師也需對(duì)臨床相關(guān)科室進(jìn)行沙格雷酯片合理使用的相關(guān)培訓(xùn)，對(duì)沙格雷酯片用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行定期收集，以促進(jìn)該藥的合理使用。