Hippo信號通路在膀胱癌中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

何澤喜，陳振杰，顧 君，韋厚清，趙春燕，丁明霞

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650101；2.景洪市第一人民醫(yī)院泌尿外科，云南西雙版納 666100)

膀胱癌(bladder cancer，BC)起源于膀胱尿路上皮細(xì)胞，是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)浸潤程度可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，在新診斷的BC患者中，大約70%的患者是NMIBC，NMIBC患者在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的基礎(chǔ)上接受局部化療藥物或卡介苗灌注治療可明顯降低復(fù)發(fā)率[2]。然而，仍有超過50%的NMIBC患者在治療后復(fù)發(fā)，甚至有10%～30%的復(fù)發(fā)性患者會進(jìn)一步惡化，最終進(jìn)展為MIBC[3]。BC術(shù)后復(fù)發(fā)率高的重要原因之一是其對化療藥物表現(xiàn)出的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥[4]。研究表明MIBC患者在化療后更容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，且一旦出現(xiàn)耐藥其預(yù)后往往更差[5]。因此，深入研究BC的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的分子機(jī)制對于研發(fā)BC更有效的治療至關(guān)重要。

人體內(nèi)各信號通路調(diào)控的失調(diào)常常與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中就包括Hippo信號通路[6]。Hippo信號通路可通過調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、凋亡參與調(diào)節(jié)組織生長和器官大小，而Hippo信號調(diào)控機(jī)制一旦失調(diào)勢必會導(dǎo)致細(xì)胞分裂功能失控，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[7]。目前越來越多的研究證實(shí)BC的發(fā)生、侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥分子機(jī)制均與Hippo信號通路失調(diào)密切相關(guān)，Hippo信號通路有望為BC的治療提供新靶點(diǎn)。

1 Hippo信號通路概述

早在二十多年前，學(xué)者們就在果蠅的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)了Hippo信號通路[8]。隨著對Hippo信號通路研究的深入，證實(shí)了其在哺乳動物的進(jìn)化上高度保守，并且其在控制器官大小、細(xì)胞生長和組織穩(wěn)態(tài)等方面起著重要作用[7]。

Hippo信號通路由上游調(diào)節(jié)分子、核心分子、下游效應(yīng)分子3部分組成[9]。上游調(diào)節(jié)分子主要包括神經(jīng)纖維蛋白2(Neurofibromatosis2，NF2)、WWCs蛋白家族1(WW and C2 Domain containing protein family 1，WWC1)和FRMD結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白6(FERM domain containing protein 6，F(xiàn)RMD6)。哺乳動物的核心激酶組分由Hippo信號通路核心分子組成，其包括哺乳動物STE20樣激酶1/2(Mammalian sterile 20-like kinase 1/2，MST1/2)、含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1(Salvador homology1，SAV1)、大腫瘤抑制因子1/2(Large tumor suppressor serine/threonine protein kinases 1/2，LATS1/2)以及重組人MOB激酶激活因子1(MOB kinase acti-vator 1，MOB1)。轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白(Yes associated protein，YAP)和含有PDZ結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)是Hippo通路下游效應(yīng)分子。Hippo信號通路通過調(diào)控YAP/TAZ進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)轉(zhuǎn)錄以應(yīng)對各種不同的細(xì)胞內(nèi)外信號來發(fā)揮其生物學(xué)功能，包括細(xì)胞間的接觸信號、機(jī)械信號、細(xì)胞極性、G蛋白偶聯(lián)受體的配體信號和細(xì)胞能量狀態(tài)[10]。Hippo信號通路還可以與Wnt/β-catenin和Notch通路形成一個相互作用的網(wǎng)絡(luò)，以維持肝臟大小和抑制肝細(xì)胞癌生長[11]。

哺乳動物的Hippo信號通路的核心效應(yīng)是一個可以控制下游效應(yīng)因子YAP活性的激酶級聯(lián)反應(yīng)[12]。YAP/TAZ作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，必須進(jìn)入核內(nèi)與含TEA結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子家族成員(TEA domain，TEAD)相互作用才能結(jié)合靶位DNA以啟動轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖并發(fā)揮致癌作用[10]。在上游信號刺激下，上游調(diào)節(jié)分子FRMD6、NF2、WWC1復(fù)合物通過磷酸化和激活MST1/2和SAV1啟動Hippo信號通路，然后磷酸化并激活LATS1/2與MBO1，進(jìn)而使轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ磷酸化。磷酸化的YAP/TAZ與14-3-3蛋白質(zhì)相互作用或被泛素化導(dǎo)致降解，從而導(dǎo)致YAP/TAZ無法進(jìn)入細(xì)胞核，而核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄輔助因子退變樣蛋白4(vestigial-like family member 4，VGLL4)作為腫瘤抑制因子則與TEAD相互作用，并抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄[13-15]。當(dāng)Hippo信號通路的表達(dá)異常時，上游激酶失活導(dǎo)致去磷酸化的YAP/TAZ活性增加，并且去磷酸化的YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與VGLL4競爭結(jié)合TEAD，從而誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖[10，16]。Hippo信號通路機(jī)制圖見圖1。到目前為止，大量研究證實(shí)Hippo通路通過上述分子機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡以控制組織和器官的生長和發(fā)育、促進(jìn)組織器官再生和修復(fù)、維持干細(xì)胞的自我更新和多能性以及調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞間接觸性抑[17-18]。

圖1 Hippo信號通路機(jī)制示意圖

2 Hippo信號通路與癌癥

Hippo信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡進(jìn)而控制組織器官的生長和大小，其失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖或細(xì)胞凋亡受抑制，從而使組織器官無限增殖，甚至發(fā)生細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Hippo通路在BC、肺癌、乳腺癌、肝癌和結(jié)直腸癌等癌癥中發(fā)揮著重要的作用[19-20]。例如，LAU等[21]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，敲除Hippo信號通路的效應(yīng)分子YAP/TAZ可以減少癌細(xì)胞的遷移，而在小鼠實(shí)驗(yàn)中，激活YAP可促進(jìn)肺腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展。WANG等[22]則證實(shí)了hsa_circ_0005273可通過miR-200A-3p上調(diào)YAP1的表達(dá)，使Hippo通路失活，從而促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展。MIYAMURA等[23]通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，Hippo通路受損或YAP激活介導(dǎo)肝細(xì)胞異常增殖，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。此外，LI等[24]研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可以將癌蛋白CagA送入胃上皮細(xì)胞，CagA可促進(jìn)YAP過表達(dá)，從而促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和胃癌的發(fā)生。上述研究表明，Hippo信號通路失調(diào)時，YAP作為促癌蛋白而發(fā)揮促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用。

Hippo信號通路參與腫瘤的耐藥過程。曲妥珠單抗作為治療HER2陽性乳腺癌的一線靶向藥物，GONZLEZ-ALONSO等[25]研究發(fā)現(xiàn)Hippo通路效應(yīng)分子YAP1/ TEAD復(fù)合體可以誘導(dǎo)HER2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗獲得耐藥性。而在探究非小細(xì)胞肺癌對順鉑耐藥的研究中，在體外細(xì)胞敲除YAP和TAZ這2個基因時，可增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌對順鉑的敏感性[26-27]。此外，YAP可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2表達(dá)從而增加結(jié)直腸癌對紫杉醇的耐藥性[28]。然而，Hippo信號通路中相關(guān)分子如何參與耐藥的具體分子機(jī)制仍未完全闡明，能否通過Hippo信號通路逆轉(zhuǎn)靶向藥物和化療耐藥反應(yīng)值得深入探究。

Hippo信號通路不僅影響腫瘤的耐藥性，還與腫瘤的免疫逃逸有關(guān)。近年來，以程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)和程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)為基礎(chǔ)的免疫治療劑是腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。研究表明[29]，免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1是Hippo信號通路的作用靶點(diǎn)。在乳腺癌和肺癌的細(xì)胞系中，PD-L1的表達(dá)由TAZ活性決定，YAP/TAZ/TEAD復(fù)合物可增強(qiáng)PD-L1啟動子活性。此外，TAZ還可通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的PD-L1上調(diào)可顯著抑制T細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)癌癥發(fā)生免疫逃逸的現(xiàn)象。另有報(bào)道證實(shí)[30]，Hippo通路關(guān)鍵分子VGLL4通過與YAP競爭結(jié)合TEAD來抑制YAP誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生，且VGLL4充當(dāng)Hippo通路的樞紐控制細(xì)胞免疫反應(yīng)，VGLL4的丟失會抑制腫瘤PD-L1的表達(dá)和免疫逃逸。腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，可在體內(nèi)繼續(xù)分裂增殖，加速腫瘤的惡化。綜上，明確Hippo信號通路在腫瘤免疫逃逸過程的具體機(jī)制，可為癌癥的特異性免疫靶向治療提供新思路。

3 Hippo信號通路與BC

BC作為泌尿外科常見腫瘤之一，其快速的復(fù)發(fā)、進(jìn)展及化療耐藥等問題給BC的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。相關(guān)研究證實(shí)，BC的發(fā)生、侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥分子機(jī)制與Hippo信號通路失調(diào)密切相關(guān)。

3.1 Hippo信號通路及其關(guān)鍵分子在BC中的表達(dá)YAP是Hippo信號通路的下游效應(yīng)因子，是器官大小的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在Hippo信號通路失調(diào)誘導(dǎo)BC發(fā)生過程中起重要作用，并能調(diào)節(jié)多種影響腫瘤進(jìn)展的因素。LIU等[31]研究發(fā)現(xiàn)BC組織中YAP1的mRNA和蛋白水平比正常尿路上皮組織高，而且YAP1過表達(dá)影響膀胱尿路上皮癌的進(jìn)展和不良預(yù)后。QIU等[32]則證明了YAP可通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)BC細(xì)胞增殖，干擾YAP基因表達(dá)可抑制BC細(xì)胞的增殖和遷移，而過表達(dá)YAP則可促進(jìn)BC細(xì)胞的增殖和遷移。并且，這種促進(jìn)作用伴隨著MAPK/ERK信號通路活性的增強(qiáng)。YAP誘導(dǎo)BC細(xì)胞的生長和遷移依賴于轉(zhuǎn)錄輔因子Mask2，它能與YAP在靶基因啟動子上形成復(fù)合物，并調(diào)控Hippo通路中靶基因的表達(dá)，從而控制BC細(xì)胞的生長和遷移[33]。LI等[34]還發(fā)現(xiàn)，YAP1可通過調(diào)節(jié)下游靶點(diǎn)非編碼RNA H19導(dǎo)致BC細(xì)胞的增殖和遷移。Hippo通路以外的其他蛋白質(zhì)也可直接影響Hippo通路的功能。例如，凝溶膠蛋白樣肌動蛋白加帽蛋白(Gelsolin-like actin-capping protein，CAPG)作為一種凝溶膠蛋白家族的肌動蛋白調(diào)控蛋白，CAPG過表達(dá)會使LATS1和MOB1發(fā)生去磷酸化改變，從而使Hippo信號通路失活，導(dǎo)致YAP進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD結(jié)合，激活致癌基因表達(dá)，促進(jìn)膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生[35]。此外，成纖維細(xì)胞生長因子受體3可通過誘導(dǎo)MAPK/ERK通路介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ETS差異基因5水平的增加，這導(dǎo)致了Hippo通路下游的TAZ水平的增加影響B(tài)C細(xì)胞過度增殖[36]。但是，目前對于Hippo通路如何影響B(tài)C細(xì)胞增殖和遷移的下游機(jī)制相關(guān)研究仍較少，而且研究主要集中在YAP/TAZ上，而對通路中其他分子如SAV1、MST1/2、LAST1/2和MOB1的相關(guān)研究較少，需要我們進(jìn)一步探討研究。

腫瘤干細(xì)胞具有腫瘤啟動能力，能夠保存細(xì)胞異質(zhì)性、自我更新和分化，并驅(qū)動腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和對常規(guī)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性[37]。ZHAO等[38]發(fā)現(xiàn)YAP在BC中發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子的作用，可通過調(diào)節(jié)乙醛脫氫酶1(aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1A1)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)BC干細(xì)胞的自我更新特性。當(dāng)YAP基因敲除時，可抑制BC干細(xì)胞的克隆形成能力和自我更新特性。鑒于Hippo通路效應(yīng)蛋白YAP對BC增殖、遷移及腫瘤干細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，其有望成為監(jiān)測BC診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物。

3.2 Hippo信號通路調(diào)控BC的耐藥性化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，但由于很多腫瘤在化療后常常出現(xiàn)化療耐藥的現(xiàn)象，尤其是多藥耐藥現(xiàn)象，這極大地限制了抗癌藥物的選擇和使用，并導(dǎo)致了腫瘤治療失敗[39]。CIAMPORCERO等[40]在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了Hippo通路效應(yīng)分子YAP的表達(dá)和激活可以保護(hù)BC細(xì)胞免受化療和輻射誘導(dǎo)的DNA損傷，并且與尿路上皮癌細(xì)胞對順鉑敏感性呈負(fù)相關(guān)。此外，他們在后續(xù)研究中還發(fā)現(xiàn)[41]，YAP可與抗氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)相互作用，增強(qiáng)了BC細(xì)胞對順鉑化療的耐藥性。為了明確YAP在腫瘤干細(xì)胞誘導(dǎo)耐藥中的作用，WANG等[42]研究證實(shí)YAP可以促進(jìn)上皮標(biāo)記物OV6陽性膀胱腫瘤干細(xì)胞的自我更新，從而促進(jìn)BC的侵襲、遷移和順鉑的耐藥性。值得注意的是，YAP進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD1結(jié)合，進(jìn)而激活血小板衍生生長因子B亞單位(platelet-derived growth factor subunit B，PDGFB)的轉(zhuǎn)錄。而血小板衍生生長因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)與其受體血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)相結(jié)合，則可以阻止LATS1/2磷酸化YAP，從而促進(jìn)上皮標(biāo)記物OV6陽性膀胱腫瘤干細(xì)胞中YAP的激活。YAP/TEAD1/PDGF-BB/PDGFR在腫瘤干細(xì)胞中形成一個可相互促進(jìn)的調(diào)控環(huán)路，以維持膀胱腫瘤干細(xì)胞的特性。另有研究證明[43]，環(huán)氧化酶-2/前列腺素E2和Hippo通路效應(yīng)分子YAP1的激活促進(jìn)了基底型膀胱尿路上皮癌對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑耐藥性的產(chǎn)生。由于Hippo通路的效應(yīng)分子YAP可增加BC對化療藥物的耐藥性，因此靶向Hippo通路及其相關(guān)分子可能會成為逆轉(zhuǎn)BC耐藥的重要靶點(diǎn)。

3.3 Hippo信號通路調(diào)控BC的發(fā)生發(fā)展越來越多的研究表明，在腫瘤發(fā)生過程中存在Hippo信號通路失調(diào)現(xiàn)象，而YAP/TAZ是Hippo信號通路主要的效應(yīng)因子，YAP在BC中高表達(dá)及其對BC的細(xì)胞生長和遷移起著至關(guān)重要的作用，直接或間接的沉默YAP/TAZ的表達(dá)將為靶向Hippo信號通路治療BC提供新的治療手段。DONG等[44]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用YAP特異性抑制劑維替泊芬(verteporfin，VP)作為抗BC藥物，VP不僅能夠通過抑制Hippo信號通路靶基因表達(dá)來抑制YAP誘導(dǎo)的BC細(xì)胞的生長和侵襲，而且恢復(fù)了BC細(xì)胞對順鉑的敏感性。VP不僅在BC中起到抑制腫瘤的作用，在結(jié)直腸癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中同樣被證明了其能夠抑制Hippo信號通路靶基因表達(dá)來抑制癌細(xì)胞生長[45]。因此，VP有望成為靶向Hippo信號通路治療BC的有效藥物。

Hippo信號通路參與氧化還原適應(yīng)性對癌細(xì)胞耐藥的過程。Hippo效應(yīng)分子YAP的表達(dá)和活性可被促氧化劑抑制，且YAP本身也可通過多種機(jī)制影響細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)[46]。抑制YAP蛋白的表達(dá)可降低BC細(xì)胞的谷胱甘肽含量和Nrf2的表達(dá)量，進(jìn)而通過降低細(xì)胞存活率、增加細(xì)胞凋亡和抑制化療耐藥BC細(xì)胞的遷移能力來顯著提高對順鉑的敏感性[41]。而KHANDELWAL等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，RAS相關(guān)區(qū)域家族1A(ras association domain family 1A,RASSF1A)的失活促進(jìn)了BC的惡性進(jìn)展，而使用地西他濱處理BC細(xì)胞后可恢復(fù)RASSF1A活性并激活Hippo信號通路。當(dāng)RASSF1A過表達(dá)時，可激活Hippo通路增強(qiáng)BC細(xì)胞對順鉑和阿霉素的敏感性，并降低其致癌靶點(diǎn)的表達(dá)。此外，有研究表明[43]，抑制YAP1和環(huán)氧化酶-2表達(dá)可增加厄洛替尼對EGFR抑制劑耐藥膀胱腫瘤的敏感性。以上這些發(fā)現(xiàn)均為化療耐藥的BC患者靶向Hippo信號通路相關(guān)分子治療BC提供了一個理論基礎(chǔ)，但能否通過靶向Hippo信號通路逆轉(zhuǎn)BC對化療藥物的耐藥性，仍需要更多的研究探索。

Hippo通路在中醫(yī)藥的抗癌研究中同樣發(fā)揮著重要作用。姜黃素是從姜黃屬植物中提取的一種多酚，其被證實(shí)在多種人類腫瘤中具有抗增殖、誘導(dǎo)凋亡和抗侵襲等作用[48]。GAO等[49]發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過靶向抑制BC細(xì)胞中的Hippo信號通路效應(yīng)因子YAP/TAZ的表達(dá)促進(jìn)Kruppel樣因子5蛋白降解從而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而抑制BC的發(fā)展，這提示姜黃素具有治療BC的潛力。臭椿酮是從臭椿屬植物中分離得到的一種天然活性化合物，已被證明對多種腫瘤細(xì)胞具有體外生長抑制作用[50]。DAGA等[51]研究發(fā)現(xiàn)臭椿酮通過減少Nrf2、YAP和c-Myc的表達(dá)不僅能夠抑制BC細(xì)胞的增殖和遷移，還能使順鉑耐藥的BC細(xì)胞克服對順鉑的耐藥性。BC對鉑類化療藥物耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，因此，研發(fā)一種能夠治療順鉑耐藥BC的新藥物是非常有意義的。因臭椿酮具有的抗腫瘤特性，使其可能成為治療順鉑耐藥BC的新藥物。Hippo通路在中醫(yī)藥的抗癌研究，為治療化療耐藥BC提供了參考，為探索BC的發(fā)病機(jī)制及研發(fā)有效的治療提供新靶點(diǎn)。

4 總結(jié)與展望

Hippo信號通路在控制器官大小、細(xì)胞生長和組織穩(wěn)態(tài)等方面起著重要作用，并且能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖與調(diào)亡，其失調(diào)會促進(jìn)BC的發(fā)生發(fā)展，還與BC細(xì)胞對化療藥物的敏感性密切相關(guān)。目前針對Hippo通路在BC的研究主要集中在YAP/TAZ上，而對通路中其他分子如SAV1、MST1/2、LAST1/2和MOB1的相關(guān)研究較少。其中YAP作為此通路的靶因子，其表達(dá)水平對BC的細(xì)胞生長和遷移起著至關(guān)重要的作用。在抑制YAP表達(dá)的研究均表明了YAP可能成為BC診斷和治療的分子靶點(diǎn)，但臨床上如何運(yùn)用Hippo信號通路相關(guān)分子靶向治療BC是一個挑戰(zhàn)。目前，Hippo信號通路與其他信號通路與BC之間的關(guān)系仍未完全闡明，能否通過靶向Hippo信號通路逆轉(zhuǎn)BC對化療藥物的耐藥性仍未清楚，因此仍需進(jìn)一步的研究。深入了解Hippo通路在BC發(fā)生、侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥方面的調(diào)控機(jī)制，并探討其作為治療靶點(diǎn)的潛力，解決BC化療耐藥等問題，這對BC的診斷及防治有重要意義。