Cancers：分子標(biāo)志物在前列腺癌中的臨床應(yīng)用

謝立平 介評(píng)

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科，浙江杭州 310003)

前列腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，但目前仍被作為單一、同質(zhì)性疾病進(jìn)行管理，主要原因是缺乏有效的生物標(biāo)志物，因此急需將疾病的分子生物學(xué)特征與預(yù)期的臨床病程進(jìn)展聯(lián)系起來(lái)。雖然雄激素受體(androgen receptor，AR)長(zhǎng)期以來(lái)一直是治療的主要靶點(diǎn)，但大約60%的患者存在其他分子信號(hào)通路的改變，因此存在潛在可干預(yù)的新型治療靶點(diǎn)。這些潛在的預(yù)后或預(yù)測(cè)標(biāo)志物，如果得到有效驗(yàn)證，可有利于臨床治療方案的選擇，有望改善晚期前列腺癌患者的臨床治療效果。該文(COUЙAGO F，LPEZ-CAMPOS F，DAZ-GAVELA AA，et al.Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer.Cancers.https://doi.org/10.3390/cancers12061550.)對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

1 DNA修復(fù)缺陷

在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)患者中，大約25%存在DNA修復(fù)相關(guān)的基因突變，即已知的DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)基因。其中12%到16%是胚系突變。BRCA2是目前已知突變基因中最常見(jiàn)的一種(包括胚系和體細(xì)胞突變)。Ⅲ期PROfound試驗(yàn)擁有數(shù)量最多的前列腺腫瘤標(biāo)本(n=2 792)，對(duì)這些標(biāo)本的DDR相關(guān)基因的突變進(jìn)行了篩選。結(jié)果顯示，奧拉帕利對(duì)接受化療和雄激素信號(hào)通路抑制劑(androgen signalling inhibitor，ARSi)后出現(xiàn)進(jìn)展的mCRPC患者是有效的。此外，28%的腫瘤樣本中有同源重組修復(fù)基因(homologous recombination repair，HRR)基因突變，27%的原發(fā)腫瘤和32%轉(zhuǎn)移病灶中均檢測(cè)到突變。將這個(gè)結(jié)果和最近由MATEO等人發(fā)表的結(jié)果(在61例mCRPC患者中，DDR缺陷出現(xiàn)的比例在局限性腫瘤的活檢樣本和晚期再活檢的樣本中是相近的)一起綜合考量，我們推斷：在前列腺腫瘤中，HRR通路的突變發(fā)生于腫瘤的早期階段。與局限性前列腺癌相比，其在去勢(shì)抵抗性前列腺癌疾病中的發(fā)生率明顯更高，這表明HRR突變與前列腺癌的惡性程度存在相關(guān)性。

在mCRPC患者中，DDR突變是聚核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑和鉑類(lèi)化療藥物有效的生物標(biāo)志物。另外還有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在對(duì)不同PARP藥物對(duì)疾病的不同階段的療效進(jìn)行評(píng)估(表1)。由此可見(jiàn)，篩查這些突變可以了解患者的遺傳背景和為患者提供合適的臨床治療方案的選擇提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)支持。

表1 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)估聚核糖聚合酶(PARP)抑制劑對(duì)mCRPC患者的療效

TOPARP-B試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估奧拉帕利對(duì)曾接受過(guò)一種或兩種紫杉烷化療方案且攜帶DDR基因突變的mCRPC患者(n=98)的療效的試驗(yàn)。高劑量組(400 mg)的客觀緩解率略高(54%vs.39.1%)?；谥委熛嚓P(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，37%的高劑量組的患者下降到300 mg劑量。BRCA1/2突變的患者呈現(xiàn)出最好的治療應(yīng)答，影像學(xué)和生化應(yīng)答率分別為52%和77%。

TRITON2和GALAHAD是另外兩種PARP抑制劑盧卡帕利(rucaparib)和尼拉帕利治療難治性mCRPC患者的臨床試驗(yàn)，其初步結(jié)果證實(shí)了PARP抑制劑盧卡帕利和尼拉帕利的療效。并且有效率似乎不受突變類(lèi)型的影響。這一發(fā)現(xiàn)和JONSSON等人最近發(fā)表的研究結(jié)果一致。JONSSON等人的研究在17 000多例患者(包括1 042例前列腺癌患者)中評(píng)估了BRCA1和BRCA2突變的作用。發(fā)現(xiàn)在前列腺癌患者中，無(wú)論發(fā)生何種類(lèi)型的突變(胚系、體細(xì)胞、單等位基因或雙等位基因)，PARP抑制劑的臨床治療獲益是相似的。

Ⅲ期PROfound試驗(yàn)用于評(píng)估既往ARSi(醋酸阿比特龍或恩扎盧胺)治療失敗且攜帶DDR突變的mCRPC患者行PARP抑制劑治療的臨床療效。根據(jù)基因突變類(lèi)型將患者分為兩個(gè)隊(duì)列(隊(duì)列A：BRCA1/2和ATM，隊(duì)列B:BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L)，再按照隨機(jī)分組原則分成奧拉帕利組或ARSi組。在隊(duì)列A中，奧拉帕利治療組的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(radiographic progression-free survival，rPFS)(主要終點(diǎn))為7.4個(gè)月，而阿比特龍或恩扎盧胺治療組為3.9個(gè)月(HR 0.34；95%CI：0.25～0.47，P<0.001)。從探索性終點(diǎn)來(lái)看，BRCA2似乎是奧拉帕利療效的最佳預(yù)測(cè)因子，但是由于近28%的組織樣本不適合測(cè)序，因此ctDNA的檢測(cè)也是一種替代方法。另外微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)的存在有增加免疫治療的療效的可能性。

2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)的患者，不限定腫瘤來(lái)源。

2 PTEN缺失和PI3K/AKT激活

PTEN缺失是前列腺癌中最常見(jiàn)的基因突變之一，約40%的去勢(shì)抵抗性患者存在PTEN缺失，導(dǎo)致PI3K/AKT通路過(guò)度激活，進(jìn)而與AR信號(hào)通路過(guò)表達(dá)和預(yù)后差相關(guān)。這為開(kāi)發(fā)包括mCRPC患者的AR靶向治療和PI3K/AKT抑制劑的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。

一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿比特龍聯(lián)合帕他色替(ipatasertib)——AKT抑制劑治療PTEN缺失的mCRPC患者的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期明顯改善。盡管這些數(shù)據(jù)有待Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03072238)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 雄激素受體

在前列腺癌患者中觀察到的其他常見(jiàn)變異是與AR信號(hào)通路直接相關(guān)的變異。AR突變?cè)谌?shì)抵抗性前列腺癌早期中并不常見(jiàn)。這些突變絕大多數(shù)出現(xiàn)在抑制雄激素信號(hào)通路的治療后(T878A、F877L等)，或因長(zhǎng)期暴露于糖皮質(zhì)激素治療后(L702H)。液體活檢中存在這些突變，它們與雄激素信號(hào)通路抑制劑治療的耐藥性相關(guān)，如阿比特龍和恩扎盧胺。

近年認(rèn)為對(duì)晚期前列腺癌的生物學(xué)研究有助于更好地了解疾病的特性，目前已有一些研究驗(yàn)證了不同生物標(biāo)志物的預(yù)后和/或預(yù)測(cè)作用。例如，AR變異，包括AR-V7、PTEN缺失和/或TP53突變都與晚期前列腺癌的預(yù)后較差相關(guān)(預(yù)后生物標(biāo)志物)。DDR突變，特別是BRCA2突變，也與惡性程度更高相關(guān)；特別是最新的研究表明，攜帶這些突變患者可受益于PARP抑制劑和鉑類(lèi)藥物治療(預(yù)后和預(yù)測(cè)作用)。

4 結(jié) 論

近年來(lái)，前列腺癌的分子生物學(xué)特征對(duì)臨床決策越來(lái)越重要。基因檢測(cè)的普及改善了患者的分類(lèi)，有利于提供個(gè)性化的治療和后續(xù)隨訪方案。不遠(yuǎn)的將來(lái)，治療序貫順序的優(yōu)化，適當(dāng)?shù)倪z傳背景溝通，以及更多基因檢測(cè)數(shù)據(jù)的累積，攜帶HRR突變?nèi)巳旱臋z出比例的增加，會(huì)更有助于新的標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)。對(duì)前列腺癌更深的了解有助于改變大多數(shù)患者的初始管理，為應(yīng)用新的預(yù)后或預(yù)測(cè)工具進(jìn)一步創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

點(diǎn)評(píng)：前列腺癌病程較長(zhǎng)，mCRPC是疾病終末期，延長(zhǎng)生存、提高生活質(zhì)量是mCRPC患者的治療目標(biāo)。目前mCRPC患者治療方案有限，主要治療方案為新型內(nèi)分泌治療和化療藥物，隨著基因檢測(cè)等技術(shù)的突破及對(duì)前列腺癌分子生物學(xué)更全面的認(rèn)識(shí)，研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1/2突變患者疾病進(jìn)展迅速、惡性程度高、預(yù)后更差。PARPi靶向BRCA1/2突變?nèi)〉昧孙@著的獲益，PROfound是首個(gè)基于分子分型指導(dǎo)前列腺癌靶向治療的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，證明奧拉帕利治療對(duì)比新型內(nèi)分泌治療顯著延長(zhǎng)BRCA/ATM突變mCRPC患者的rPFS和總生存期(overall survival，OS)，且?jiàn)W拉帕利顯著延長(zhǎng)HRR突變mCRPC患者的rPFS。同時(shí)亞組分析發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變?nèi)巳韩@益最大，rPFS延長(zhǎng)6.8個(gè)月，達(dá)到對(duì)照組3倍以上(9.8個(gè)月vs.3個(gè)月)；OS延長(zhǎng)5.7個(gè)月，達(dá)到20.1個(gè)月(20.1vs.14.4個(gè)月)。2021年6月18日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)已正式批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變(gBRCAm或sBRCAm)且既往治療(包括一種新型內(nèi)分泌藥物)失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者，為中國(guó)晚期前列腺癌患者開(kāi)啟了精準(zhǔn)治療時(shí)代。因此前列腺癌患者的精準(zhǔn)治療離不開(kāi)精準(zhǔn)的分子診斷，BRCA1/2乃至HRR的基因檢測(cè)結(jié)果將會(huì)成為患者能否獲益于奧拉帕利的必要參考。

因此未來(lái)分子生物標(biāo)志物的診斷在前列腺癌中將會(huì)變得越來(lái)越重要，并對(duì)前列腺癌的治療格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。優(yōu)勢(shì)人群的靶向單藥和基于多通路的靶向聯(lián)合將為mCRPC帶來(lái)更多臨床選擇和生存獲益。

說(shuō)明：本文原文“Clinical Applications of Molecular Biomarkers in Prostate Cancer”首次發(fā)表在《Cancers》(2020) 12:1550。遵循CC BY 4.0協(xié)議(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)進(jìn)行出版。

致謝：感謝默沙東(中國(guó))投資有限公司劉振華為本文摘譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東(中國(guó))投資有限公司的支持。