腺苷鈷胺聯(lián)合硫辛酸與獨(dú)活寄生湯對(duì)DPN患者療效及血清SOD、GSH-Px水平的影響

宋 娟，王 娟，陸 帥

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院，上海 崇明202150

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是老年2型糖尿病患者常見的一種慢性并發(fā)癥。流行病學(xué)調(diào)查顯示，DPN在2型糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)60%～90%［1-2］。目前臨床上以神經(jīng)修復(fù)、改善微循環(huán)為主治療DPN［3-7］。本研究旨在研究腺苷鈷胺與獨(dú)活寄生湯聯(lián)合硫辛酸對(duì)DPN患者療效及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2015年3月至2018年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院就診的DPN患者90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，每組30例。A組中男14例，女16例；年齡58～83歲，平均（74.51±4.42）歲；體質(zhì)指數(shù)19～24 kg/m2，平均（22.43±0.35）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.45±1.22）年；DPN病程1～10年，平均（5.22±1.02）年。B組中男13例，女17例；年齡59～82歲，平均（74.62±5.12）歲；體質(zhì)指數(shù)20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。C組中男13例，女17例；年齡59～82歲，平均（74.62±5.12）歲；體質(zhì)指數(shù)20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。3組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］者；2）出現(xiàn)不同程度的肢體疼痛、麻木等神經(jīng)病變者；3）肌電圖表明神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）對(duì)本研究藥物有過敏史者；2）其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者；3）哺乳期及妊娠期患者；4）伴有嚴(yán)重精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他疾病而難以配合研究者。

1.4 治療方法3組患者均接受降糖、飲食控制及運(yùn)動(dòng)療法等常規(guī)治療。A組以600 mg硫辛酸［上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180522，20 mL：0.6 g/支］@溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。B組在A組治療的基礎(chǔ)上肌肉注射腺苷鈷胺（海南斯達(dá)制藥有限公司，批號(hào)：181103，0.5 mg/瓶），每次1 mg，每日1次。C組在上述治療措施的基礎(chǔ)上，服用獨(dú)活寄生湯，藥物組成：桑寄生、雞血藤、桑枝各30 g，生地黃20 g，茯苓、五加皮、秦艽各15 g，赤芍、三棱、當(dāng)歸、莪術(shù)、黃精、獨(dú)活、澤瀉、白術(shù)各10 g，三七粉、生甘草各3 g。每日1劑，水煎分服。隨證加減：肺胃熱盛加知母、生石膏；氣虛加山藥、炙黃芪；陰虛加玉竹、首烏；脾腎陽虛加肉桂、杜仲；血瘀明顯加水蛭、丹參等。3組均連續(xù)治療14天。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效［9］顯效：臨床癥狀明顯減輕，神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本恢復(fù)正?；蛟黾? m/s以上，肌腱反射基本恢復(fù)。有效：臨床癥狀有所改善，神經(jīng)感覺均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度雖然有所改善但增加在5 m/s以下，肌腱反射出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。無效：臨床癥狀無減輕，痛覺、運(yùn)動(dòng)覺及壓力感覺無變化。

1.5.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速率采用肌電圖分析儀（西化儀科技有限公司，ZRM11-ZET）測定治療前后正中、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速率（sural nerve conduction velocity，SNCV）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速率（motor nerve conduction velocity，MNCV）。

1.5.3 神經(jīng)癥狀評(píng)分采用國際通用癥狀總評(píng)分法（total symptoms score，TSS）評(píng)定治療前后神經(jīng)癥狀（足部及下肢灼熱感、麻木、疼痛、感覺異）評(píng)分。分值越高，神經(jīng)癥狀越嚴(yán)重［9］。

1.5.4 GSH-Px和SOD分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，測定血清GSH-Px活性和SOD含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效A組顯效12例，有效8例，無效10例，總有效率66.67%（20/30）；B組顯效16例，有效9例，無效5例，總有效率83.3%（25/30）；C組顯效22例，有效6例，無效2例，總有效率93.3%（28/30）。3組臨床療效兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度正中神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)SNCV治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著增快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較C組最快，B組次之，A組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（） m/s

表1 3組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（） m/s

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與A組治療后比較，P＜0.05；c表示與B組治療后比較，P＜0.05

組別A組B組C組例數(shù)30 30 30正中神經(jīng)MNCV治療前41.43±4.33 40.55±3.98 40.48±4.72腓總神經(jīng)MNCV治療前39.33±4.02 40.02±3.91 39.87±4.11正中神經(jīng)SNCV治療前38.33±4.02 37.85±3.67 37.67±4.11腓總神經(jīng)SNCV治療前31.43±3.11 32.09±3.54 31.48±2.99治療后35.33±4.07a 40.08±4.13ab 46.72±3.98abc治療后47.21±3.82a 55.43±4.91ab 61.09±5.11abc治療后43.51±4.33a 49.02±4.12ab 54.92±4.43abc治療后42.43±5.11a 48.54±4.72ab 53.33±5.11abc

2.3 神經(jīng)癥狀評(píng)分灼熱感、麻木、感覺異常和疼痛等神經(jīng)癥狀評(píng)分治療前組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，C組最低，B組次之，A組最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 血清SOD及GSH-Px含量血清SOD、GSH-Px含量治療前組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較C組最低，B組次之，A組最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后血清SOD及GSH-Px含量比較（） U/mL

表3 3組治療前后血清SOD及GSH-Px含量比較（） U/mL

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與A組治療后比較，P＜0.05；c表示與B組治療后比較，P＜0.05

組別A組B組C組例數(shù)30 30 30 SOD GSH-Px治療后2.01±0.33a 2.02±0.12ab 1.32±0.13abc治療前2.43±0.33 2.55±0.98 2.48±0.72治療后2.21±0.42a 2.23±0.41ab 1.09±0.11abc治療前2.33±0.24 2.34±0.31 2.47±0.21

2.5 安全性評(píng)價(jià)3組患者治療期間，均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

DPN為2型糖尿病較為常見的微血管病變，嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)，顯著增加糖尿病足、壞疽等風(fēng)險(xiǎn)。如果患者得不到及時(shí)有效的治療，全身神經(jīng)會(huì)損傷或壞死，致殘率顯著升高。愈來愈多的學(xué)者證實(shí)，體內(nèi)高血糖狀態(tài)顯著升高時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加［10］，進(jìn)一步造成超氧陰離子、過氧 化 氫（hydrogen peroxide，H2O2）、一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）等活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多。通過糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endoproduct，AGEs）、多元醇代謝、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑激活及微血管病變均可導(dǎo)致DPN發(fā)病。臨床研究表明，血液流變學(xué)、微循環(huán)障礙與DPN的發(fā)生密切相關(guān)，長期較高的血糖水平，會(huì)進(jìn)一步造成山梨醇在體內(nèi)集聚、抑制神經(jīng)組織對(duì)于肌醇的攝取能力，同時(shí)抑制Na+-K+-ATP酶活性，使神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生變性與腫脹，生理功能顯著下降，周圍神經(jīng)微血管發(fā)生病變［11-13］。硫辛酸、腺苷鈷胺及獨(dú)活寄生湯均對(duì)神經(jīng)功能障礙有一定的治療作用。

本研究結(jié)果表明C組治療效果最好，說明在硫辛酸聯(lián)合腺苷鈷胺的基礎(chǔ)上給予獨(dú)活寄生湯較硫辛酸，以及硫辛酸與腺苷鈷胺對(duì)DPN的治療效果更顯著。這種結(jié)果出現(xiàn)的原因可能包括以下幾個(gè)方面：

一方面，硫辛酸作為一種抗氧化劑，其結(jié)構(gòu)中的雙硫鍵抗氧分子能夠阻滯脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，這可能是DPN患者血清SOD及GSH-Px含量顯著降低的重要原因。同時(shí)硫辛酸能夠抑制蛋白質(zhì)的糖基化，同時(shí)通過進(jìn)一步抑制醛糖還原酶與山梨醇旁路代謝，抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)化，降低山梨醇含量，以此控制血糖含量、緩解DPN。此外，還可通過減緩線粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)降低自由基對(duì)細(xì)胞的攻擊，促進(jìn)血管舒張，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，通過恢復(fù)正常神經(jīng)因子、神經(jīng)肽及P物質(zhì)等的含量促進(jìn)神經(jīng)纖維的再生。

腺苷鈷胺作為一種維生素，主要通過給予神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)以降低神經(jīng)損傷。雖然能在一定程度恢復(fù)神經(jīng)突觸傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)的延遲，但單一用藥的長期治療效果欠佳。

另一方面，多數(shù)學(xué)者將DPN歸為“消渴合并痹證”“脈痹”“血痹”“痹證”“痿證”范疇，認(rèn)為其病機(jī)為氣陰兩虛，經(jīng)脈失養(yǎng)、脈絡(luò)瘀阻，因此治療以行血益氣、化瘀活血為治則。獨(dú)活寄生湯能夠補(bǔ)肝益腎，通經(jīng)活絡(luò)，祛風(fēng)除濕。方中雞血藤、赤芍、三棱、莪術(shù)、三七祛瘀破血，通經(jīng)絡(luò)。雞血藤有祛風(fēng)活血、舒筋活絡(luò)之功效。藥理研究表明，雞血藤具有改善血液循環(huán)系統(tǒng)、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、抑癌、抗病毒、抗氧化、雙向調(diào)節(jié)酪氨酸酶、保肝及鎮(zhèn)靜催眠等作用。其所含的多酚類化合物具有較強(qiáng)的抗氧化作用，能有效清除氧自由基［14］。赤芍具有活血化瘀的作用。研究表明，赤芍能顯著上調(diào)失血法所致的小鼠的RBC、HGB、HCT值；對(duì)于環(huán)磷酰胺所致的血虛證小鼠模型，也能改善紅細(xì)胞數(shù)、上調(diào)血紅蛋白含量和紅細(xì)胞壓積。王琳琳等［15］采用冰水刺激和注射腎上腺素的方法，復(fù)制大鼠血瘀證模型，結(jié)果表明赤芍總苷能夠減少血栓的生成。熱娜·卡斯木等［16］不同溶劑提取用新疆赤芍的95%醇提取物后，檢測出各溶劑組分，依次為沒食子酸、兒茶素、芍藥苷、丹皮酚，并利用抗血小板聚集模型對(duì)其組分進(jìn)行活性初步篩選。赤芍所含的兒茶素、赤芍總苷中的芍藥苷、丹皮酚具有抗血栓、抗凝血作用，是其“活血化瘀”功效的物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代藥理研究表明，三七主要成分γtocopherol、picrionosideB、槲 皮 素、lilyn的DPPH自由基、羥自由基、ABTS自由基、超氧自由基均具有較強(qiáng)的抗氧化作用，能保護(hù)DNA免受自由基氧化損傷。藥理實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，三七總皂苷能保護(hù)細(xì)胞抗氧化損傷，人參皂苷Rg2可增強(qiáng)EVC-304細(xì)胞的抗氧化作用，Rg1具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化作用，顯著降低血脂及脂質(zhì)中過氧化終產(chǎn)物丙二醛的含量，對(duì)于抗氧化和延緩衰老具有重要價(jià)值。張喜平等［17］研究表明，三七為主要成分可以有效清除氧自由基，加強(qiáng)機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力，降低連鎖反應(yīng)，降低血中脂質(zhì)過氧化，保護(hù)和修復(fù)機(jī)體。上述藥物集合了傳統(tǒng)的活血化瘀功效及現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)的抗氧化活性，可能對(duì)改善癥狀具有重要意義。生地黃、黃精、當(dāng)歸能養(yǎng)陰補(bǔ)腎，生甘草則調(diào)和諸藥，另外根據(jù)病情變化加減黃芪補(bǔ)脾益氣，丹參、水蛭活血化瘀通絡(luò)，肉桂溫經(jīng)通絡(luò)、化氣行水。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活和桑寄生均具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用，可調(diào)節(jié)免疫平衡。秦艽可通過增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能發(fā)揮其抗炎作用。黃芪可雙向調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)機(jī)體代謝。因此，在硫辛酸與腺苷鈷胺的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用獨(dú)活寄生湯，臨床療效更佳。

綜上所述，腺苷鈷胺聯(lián)合硫辛酸與獨(dú)活寄生湯治療DPN患者具有確切療效，能夠加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解神經(jīng)癥狀，降低血清SOD、GSH-Px水平。