苦碟子治療老年射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭對(duì)血清BNP、CGA和CypA水平的影響

趙怡雯，雷紅濤

上海市第六人民醫(yī)院南院/奉賢區(qū)中心醫(yī)院，上海201499

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是常見的心力衰竭類型，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，治療手段多樣［1］。目前西藥治療主要以對(duì)癥支持治療為主。中藥治療該病具有良好的臨床療效，能夠緩解臨床癥狀，改善左室舒展功能，降低遠(yuǎn)期死亡率，是當(dāng) 前治 療HFpEF的重 要方法［2］。腦鈉 肽（brain natriuretic peptide，BNP）是診斷心力衰竭嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，親環(huán)素A（cyclophilin A，CypA）和嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）作為心肌損傷、心肌重構(gòu)和心力衰竭嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，對(duì)心力衰竭長(zhǎng)期死亡率具有重要的相關(guān)性［3］。本研究發(fā)現(xiàn)，苦碟子聯(lián)合西藥治療老年HFpEF具有較好的療效，并且對(duì)機(jī)體BNP、CGA和CypA水平具有明顯的抑制作用，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年1月至2018年12月在上海市第六人民醫(yī)院南院/奉賢區(qū)中心醫(yī)院就診的老年HFpEF患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組55例。觀察組中男27例，女28例；年齡60～80歲，平均（71.61±6.12）歲；病程1～10年，平均（6.85±2.18）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)8例。對(duì)照組中男25例，女30例，年齡60～80歲，平均（72.23±5.76）歲；病程1～10年，平均（6.68±1.98）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)9例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］者；2）年齡60～80歲者；3）心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)者；4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，且簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）伴有心包疾病、高血壓性心臟病、心臟瓣膜疾病、肥厚性心肌病和限制性心肌病、血液病、免疫性疾病或腫瘤者；2）心、肝、腎和肺等重要臟器功能不全者；3）哺乳期和妊娠期婦女；4）伴有精神性疾病和智力低下者。

1.4 治療方法兩組予以常規(guī)治療：包括調(diào)整生活方式、休息、吸氧等基礎(chǔ)治療，并根據(jù)病情予以洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等治療。對(duì)照組予以曲美他嗪（施維雅天津制藥公司，批號(hào)：H20160387，規(guī)格：20 mg/片），20 mg/次，每日3次，口服。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以苦碟子（沈陽雙鼎制藥有限公司，批號(hào)：16070329，20 mL/支）50 mL+生理鹽水250 mL，靜脈輸注，每日1次。兩組均治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效根據(jù)中醫(yī)證候評(píng)分和心功能分級(jí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)［5］。顯效：癥狀完全消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥70%，心功能分級(jí)改善Ⅱ級(jí)及以上。有效：癥狀有所緩解，中醫(yī)證候評(píng)分減少30～69%，心功能分級(jí)改善Ⅰ級(jí)。無效：癥狀未見明顯緩解，中醫(yī)證候評(píng)分減少＜30%，心功能改善不足Ⅰ級(jí)。惡化：癥狀加重，心功能和癥狀評(píng)分加重。

1.5.2 心功能采用6分鐘步行試驗(yàn)（6 minute walk test，6MWT）評(píng)價(jià)患者心功能狀態(tài)。

1.5.3 心電指標(biāo)采用24 h心電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)QRS波，平面QRS-T夾角，竇性心博R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（sinus heartbeat RR interval standard deviation，SDNN），R-R間期超出50 ms的搏動(dòng)次數(shù)占比（percent of the number whose difference between adjacent NN interval were more than 50 ms，pNN50）和三角搏動(dòng)指數(shù)（triangular beat index，TI）。采用Vivid型彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE公司）檢測(cè)患者舒張末期左室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWTd），左室舒張末期內(nèi)徑和舒張?jiān)缙冢‥峰/A峰）與末期二尖瓣峰值速度比值（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）。

1.5.4 血液指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)BNP、CGA和CypA水平，試劑盒采用美國(guó)羅氏公司的配套試劑盒。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組顯效32例，有效19例，無效3例，惡化1例，總有效率，92.73%（51/55）；對(duì)照組顯效14例，有效28例，無效9例，惡化4例，總有效率76.36%（42/55）。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 6MWT及24 h心電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)指標(biāo)兩組治療前6MWT、QRS時(shí)間、平面QRS-T夾角、SDNN、pNN50和TI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組6MWT、SDNN、pNN50和TI均較治療前明顯升高（P＜0.01），QRS時(shí)間、平面QRS-T夾角水平較治療前明顯降低（P＜0.01）。兩組治療后上述指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療前后6MWT及24 h心電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后6MWT及24 h心電監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)指標(biāo)比較（）

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組TI 17.86±4.28 23.91±4.14a 17.29±4.39 20.66±4.92a 0.690/3.748 0.492/0.000例數(shù)55對(duì)照組55時(shí)間治療前治療后治療前治療后t治療前/t治療后P治療前/P治療后66MWT（m）205.61±36.48 496.34±61.37a 206.34±38.16 397.67±55.81a 0.103/8.213 0.919/0.000 QQRS（ms）71.86±22.75 43.34±25.67a 72.46±23.49 57.61±27.18a 0.136/2.831 0.892/0.006平平面QRS-T夾角（°）116.34±17.51 97.61±8.67a 115.87±16.72 102.64±9.26a 0.144/2.941 0.886/0.004 SDNN（ms）66.63±12.61 108.61±21.61a 67.14±11.69 97.19±18.78a 0.220/2.958 0.826/0.004 pNN50（ms）5.17±2.17 9.35±3.15a 5.09±2.08 7.26±3.07a 0.197/3.524 0.844/0.001

2.3 心臟超聲指標(biāo)兩組治療前E峰/A峰、LVEDd和LVPWTd水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組E峰/A峰水平較治療前明顯升高（P＜0.01），LVEDd和LVPWTd水平較治療前明顯降低（P＜0.01）。上述指標(biāo)，治療后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 BNP、CGA和CypA水平兩組治療前BNP、CGA和CypA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均較治療前降低（P＜0.01），且觀察組降低更明顯（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)及血液指標(biāo)比較（）

表2 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)及血液指標(biāo)比較（）

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.01

組別觀察組CypA（ng/L）105.65±18.37 52.68±13.54a 107.71±19.42 85.57±16.95a 0.572/11.244 0.569/0.000例數(shù)55對(duì)照組55時(shí)間治療前治療后治療前治療后t治療前/t治療后P治療前/P治療后E峰/A峰0.84±0.21 1.37±0.26a 0.86±0.27 1.22±0.31a 0.434/2.750 0.665/0.007 LVEDd（mm）56.27±8.37 50.39±4.91a 55.64±8.16 53.16±5.43a 0.400/2.806 0.690/0.006 LVPWTd（mm）10.61±0.83 9.55±0.59a 10.52±0.79 9.91±0.68a 0.583/2.966 0.561/0.004 BNP（pg/L）296.46±68.64 156.67±31.85a 291.83±72.75 204.38±45.68a 0.343/6.354 0.732/0.000 CGA（μg/L）94.67±14.62 48.64±9.16a 95.16±15.76 54.77±10.92a 0.169/3.190 0.866/0.002

3 討論

HFpEF是一種慢性漸進(jìn)性疾病，屬于心力衰竭的前期階段。HFpEF占全部心力衰竭的50%左右，其5年生存率僅為50%左右。對(duì)HFpEF的治療迄今為止仍沒有特效藥物，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上注重整體治療策略對(duì)HFpEF預(yù)后改善具有明顯作用。中醫(yī)學(xué)注重整體觀念，強(qiáng)調(diào)從宏觀方面調(diào)控機(jī)體功能，從而達(dá)到治療效果。

曲美他嗪是一種能量代謝性藥物，可提高心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，對(duì)機(jī)體的ATP合成具有促進(jìn)作用，從而達(dá)到改善心肌缺血的作用［6-8］。本研究采用苦碟子聯(lián)合曲美他嗪治療HFpEF療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明苦碟子能夠提高療效?？嗟拥闹饕煞钟悬S酮類、腺嘌呤核苷和異黃酮類等，具有活血止痛，降低周圍血管阻力，改善血液高凝狀態(tài)擴(kuò)展血管的作用［9-12］。

本研究結(jié)果顯示苦碟子聯(lián)合曲美他嗪治療HFpEF恢復(fù)進(jìn)心肌功能控制炎癥并效改善患者左室的舒張功能；有助于增加冠狀動(dòng)脈血流量；有效逆轉(zhuǎn)心肌的肥厚程度，防止心肌耗氧；促進(jìn)左室功能進(jìn)一步改善，從而達(dá)到提高6MWT和E峰/A峰值，降低LVEDd和LVPWTd水平的作用。本研究結(jié)果表明，苦碟子聯(lián)合曲美他嗪治療HFpEF能夠明顯降低QRS時(shí)間和平面QRS-T夾角度數(shù)，提高SDNN、pNN50和TI水平，說明苦碟子能夠明顯改善心率變異和QT離散度。心率變異性指標(biāo)是反映心肌缺血、交感和副交感平衡損傷的指標(biāo)［13］。QT離散度是翻譯心肌復(fù)極一致性和穩(wěn)定性的指標(biāo)，與心血管不良事件具有密切聯(lián)系［14］。本研究結(jié)果表明，苦碟子能夠明顯改善心肌變異性和QT離散度，從而達(dá)到改善心肌功能的作用。

BNP水平與心室內(nèi)的壓力和心室肌損傷具有密切關(guān)系，當(dāng)左心室壓力增高時(shí)，心室分泌BNP明顯升高，故BNP是反映左室功能的重要指標(biāo)［15］。CGA是顆粒蛋白家族中的重要成員，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)囊泡中的CGA釋放到胞外，引起血液循環(huán)中的CGA和BNP水平升高，其升高水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］?，F(xiàn)有研究［17］發(fā) 現(xiàn)，CGA與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與LVEDd和LVPWTd呈正相關(guān)，認(rèn)為對(duì)于評(píng)價(jià)心功能具有重要價(jià)值。CypA在心力衰竭產(chǎn)生過程中可激活核因子-κB通路，促進(jìn)血管平滑肌的增生［18］，對(duì)血管進(jìn)行重塑，同時(shí)還可誘導(dǎo)更多炎癥細(xì)胞的分泌［19］。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，CypA水平出現(xiàn)明顯升高，并且隨著心力衰竭嚴(yán)重程度成正比。本研究結(jié)果證實(shí)苦碟子聯(lián)合曲美他嗪治療HFpEF能夠提高療效，可能與降低機(jī)體血清BNP、CGA和CypA水平有關(guān)。

綜上所述，苦碟子治療老年HFpEF的療效確切，具有明顯改善癥狀和心功能，其機(jī)制可能與機(jī)體的BNP、CGA和CypA水平降低有關(guān)。