十寶潤腸方治療瀉藥依賴性便秘的療效及作用機制*

李苗華，陳懿榕，葛冰景，傅志泉，李 勇，闕任燁△

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082；2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院

瀉藥依賴性便秘是指患者長期如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮，不服用瀉劑則不能自主排便的一種頑固性便秘。主要致病機制為長期口服瀉藥所致腸壁神經(jīng)感受細(xì)胞的應(yīng)激性降低，腸壁神經(jīng)末梢細(xì)胞損傷，甚至發(fā)生崩解變性［1］。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦腸肽的一種，其參與調(diào)節(jié)胃腸道的感覺、運動、分泌等過程。有研究報道，慢性便秘患者血清中5-HT含量降低［2］。芪榔方是李勇教授治療慢性功能性便秘的協(xié)定方，臨床療效顯著［3-4］。本研究在芪榔方基礎(chǔ)上結(jié)合臨床上瀉藥依賴性便秘的病因病機及患者用藥后的反饋信息等，進(jìn)一步進(jìn)行組方優(yōu)化，創(chuàng)立十寶潤腸方，為進(jìn)一步證實該方對瀉藥依賴性便秘的臨床療效，本次研究擬通過臨床隨機對照研究的方法加以驗證，并通過檢測血清5-HT變化，初步探討其作用機制，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2019年1月至12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院就診的瀉藥依賴性便秘患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中男11例，女19例，平均年齡（55.4±17.6）歲；病程12～120個月，平均（67.3±41.7）個月。對照組中男12例，女18例；平均年齡（58.1±20.4）歲；病程12～120個月，平均（75.9±35.8）個月。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］制定：在過去的6個月內(nèi)至少有12周（不必連續(xù)）發(fā)生以下兩項或兩項以上：1）1/4以上排便費力；2）1/4以上排便干結(jié)或堅硬（參照Bristol糞便性狀1型或2型）；3）1/4以上排便時有排便不盡感；4）1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感；5）1/4以上排便時要額外幫助（手指摳挖、盆底按摩）；6）每周自發(fā)排糞＜3次；7）沒有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會《便秘中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》）［6］中有關(guān)便秘屬氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且滿足瀉藥依賴特征者；2）1年中間斷或持續(xù)服用瀉藥大于6個月，病程＞1年者；3）年齡18～75周歲，性別不限；4）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并消化道等器質(zhì)性病變、心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；2）合并精神及有精神疾病史者；3）妊娠期或哺乳期女性；4）肝腎功能明顯異常者；5）年齡小于18周歲或大于75周歲者；6）對本研究藥物過敏、無法耐受治療者。

1.5 治療方法對照組口服商品名：乳果糖口服液（商品名：杜密克，Abbott公司，批號：357227，規(guī)格：200 mL/瓶），每次30 mL，早餐時服用，每日1次。觀察組給予十寶潤腸方，藥物組成：黃芪30 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，肉蓯蓉15 g，全瓜蔞30 g，枳實15 g，生白術(shù)60 g，火麻仁30 g，白芍30 g。每次150 mL（由上海雷允上藥業(yè)代煎），口服，每日1劑。兩組療程均為4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 便秘自評量表（PAC-SYM）評分采用PAC-SYM便秘自評量表［7-8］評價患者臨床癥狀改善情況，量表主要包括糞便性狀（分值范圍0～8）、直腸癥狀（分值范圍0～28）、腹部癥狀（分值范圍0～12）3個維度，得分高低與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.6.2 便秘生活量表（PAC-QOL）評分采用PACQOL便秘生活量表［9］積分評價患者生活質(zhì)量改善情況，量表主要包括生理狀態(tài)（分值范圍3～15）、心理狀態(tài)（分值范圍8～40）、擔(dān)憂度（分值范圍12～60）、滿意度（分值范圍5～20）4個維度，其中得分高低與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.6.3 5-HT含量清晨抽取患者肘靜脈血5 mL，采用ELISA法（試劑盒由上海西唐生物科技有限公司）檢測血清5-HT含量。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布的以表示，反之則用最大值（Max）、最小值（Min）、中位數(shù)（M）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-WhitneyU檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PAC-SYM量表評分對照組治療后糞便性狀和直腸癥狀有顯著改善（P＜0.05），但對腹部癥狀無明顯改善（P＞0.05）；觀察組各癥狀較治療前有顯著改善（P＜0.05），且在改善直腸癥狀及腹部癥狀方面療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后PAC-SYM評分比較（M） 分

2.2 PAC-QOL量表評分兩組治療后PAC-QOL量表評分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組在改善生理狀態(tài)和滿意度兩個維度較對照組更為明顯（P＜0.05）；兩組治療后在改善心理狀態(tài)和擔(dān)憂度兩個維度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PAC-QOL評分比較（M） 分

2.3 血清5-HT水平觀察組治療前后血清5-HT含量分別為（21.34±4.56）、（28.93±4.17）pg/mL，對照組分別為（22.78±5.44）、（24.66±5.98）pg/mL。治療后觀察組血清5-HT較治療前顯著升高（P＜0.05），對照組血清5-HT水平與治療前比較，無明顯變化（P＞0.05）；兩組治療后組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

瀉藥依賴性便秘患者腸動力損害的病因尚未完全明了。西醫(yī)理論認(rèn)為，長期使用瀉藥會破壞腸道的正?；顒雍臀?，使腸壁神經(jīng)肌肉細(xì)胞的感應(yīng)減少，因而即使腸道內(nèi)有足夠的糞便，也不會產(chǎn)生正常的蠕動和腸道運動反射［10］。5-HT是腦腸肽的一種，它可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道效應(yīng)細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞的載體，在瀉藥依賴性便秘的發(fā)病過程中具有重要作用。竇迎春等［2］報道稱，5-HT在慢性便秘患者血清中含量明顯下降，其表達(dá)改變與患者年齡、性別及有無臨床伴隨癥狀無明顯相關(guān)性。5-HT有多種受體亞型，有研究表明在慢傳輸性便秘患者結(jié)腸中存在5-HT3受體下調(diào)，這一異常表達(dá)干擾直腸感覺向中樞及肌間神經(jīng)叢5-HT的傳遞，影響腸道正常動力通路，導(dǎo)致便秘［11］。臨床研究表明，5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊、格拉司瓊等藥物，在治療因化療藥物引起的嘔吐的同時，亦會引起便秘，其機制可能是阻斷5-HT3受體與5-HT能中間神經(jīng)元突觸的快興奮性神經(jīng)傳遞，進(jìn)而抑制膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，使胃腸道平滑肌興奮性減弱，消化液分泌減少［12］。另外，5-HT4受體激動劑如西沙比利、莫沙必利等臨床常用治療便秘的促動力藥物，可以通過刺激腸道肌間神經(jīng)元，促進(jìn)胃腸平滑肌的蠕動，同時亦可使神經(jīng)節(jié)后末梢釋放乙酰膽堿起正性動力作用［13］?？偠灾?-HT及其部分受體亞型在慢性便秘的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而通過藥物調(diào)節(jié)5-HT及其受體表達(dá)可能是治療瀉藥依賴性便秘的有效方法。

目前西醫(yī)治療藥物依賴性便秘尚缺乏滿意療效［14-15］。糞菌移植技術(shù)由于質(zhì)量和安全性不可控，制備工藝復(fù)雜，供體篩選流程繁瑣，無法投入工業(yè)量產(chǎn)［16-18］。因此，提高中醫(yī)藥治療瀉藥依賴性便秘的療效顯得尤為迫切。十寶潤腸方中黃芪健脾胃之氣，脾健則氣血盛，氣血盛則可推動胃腸蠕動；檳榔行氣消積，行氣而不耗氣，兩藥共為君藥。知母、玉竹、白芍滋陰生津潤燥。三藥共為臣藥。枳實行氣寬中、通便消脹；生白術(shù)健脾生津。兩藥合用取枳術(shù)丸之義。全瓜蔞、火麻仁潤腸通便。四藥共為佐藥。肉蓯蓉溫陽潤腸通便，以陽中求陰，故為使藥。十藥合用，共奏滋陰潤腸，益氣通下之功效。

本次研究通過PAC-SYM便秘自評量表及PACQOL便秘生活量表評價十寶潤腸方治療瀉藥依賴性便秘的療效。結(jié)果表明，十寶潤腸方能夠顯著改善患者糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀等，并且在改善直腸癥狀及腹部癥狀兩方面療效優(yōu)于對照組。隨著疾病譜的改變，醫(yī)學(xué)模式由傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)為生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式，療效評價的主體也隨之改變，由“病”發(fā)展為“人”，因此患者的生存質(zhì)量成為目前研究的熱點。目前與便秘患者生存質(zhì)量相關(guān)的特異性測定量表有CAS（constipation assessment scale），NBD score（neurogenic bowel dysfunction score）和PACQOL，其中PAC-QOL應(yīng)用較廣。本研究結(jié)果顯示，兩組患者分別經(jīng)藥物治療4周后，患者PAC-QOL量表中各維度生活質(zhì)量積分均明顯改善，且在改善生理狀態(tài)及患者滿意度兩個維度療效優(yōu)于乳果糖口服液。另外，研究還發(fā)現(xiàn)瀉藥依賴性便秘患者血清中5-HT含量較健康人顯著降低，而十寶潤腸方可以顯著提高血清5-HT含量，提示其通便作用可能與調(diào)節(jié)5-HT有關(guān)。

綜上所述，十寶潤腸方臨床療效確切，可顯著改善患者生活質(zhì)量，其機制可能為通過調(diào)節(jié)腦腸肽分泌，進(jìn)而改善患者便秘癥狀。