當歸拈痛湯對濕熱痹阻型膝骨性關節(jié)炎臨床療效及TNF-α、IL-1、NO的影響*

林 慧，敖 雪，劉永利，3△，周宗波

1?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南 ?？?70216；2?？谑腥嗣襻t(yī)院；3湖南中醫(yī)藥大學

近年來，我國人口老齡化程度日益加深，膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）發(fā)病率逐年增加。KOA引起的膝關節(jié)疼痛、活動障礙，對患者的日常工作和生活帶來很大的影響［1-2］。國內外學者［3-7］報道，KOA的發(fā)病機制與炎性介質有著非常密切的聯系，但對KOA仍無特效的治療方法［8］。近年來，筆者運用當歸拈痛湯治療濕熱痹阻型KOA患者106例，療效滿意，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年12月至2018年12月在?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院骨傷科門診就診的106例KOA患者，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組中男24例，女29例；平均年齡（57.5±4.4）歲；平均病程（3.8±2.2）年。對照組中男22例，女31例；平均年齡（59.8±3.8）歲；平均病程（4.1±1.9）年。兩組患者性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合濕熱痹阻型KOA診斷標準［9-10］，且Kellgren-Lawrance分級為0～Ⅱ級［11］者；2）年齡45～75歲；3）關節(jié)周圍無紅腫熱痛等感染癥狀者；4）近兩個月未進行非甾體類消炎藥治療者；5）自愿參與，簽署知情同意書，且獲得海口市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準者。

1.3 排除標準排除：1）不符合上述納入標準者者；2）合并滑膜急慢性炎癥或者關節(jié)腔積液者；3）合并代謝性骨病、全身或局部急性創(chuàng)傷者；4）對研究藥物過敏者；5）合并心腦血管、肝臟、腎臟及消化道等基礎性疾病者；6）依從性不良者。

1.4 治療方法觀察組服用當歸拈痛湯，藥物組成：當歸10 g，羌活15 g，防風10 g，升麻10 g，豬苓5 g，澤瀉5 g，茵陳10 g，葛根10 g，白術10 g，蒼術10 g，苦參10 g，知母10 g。每日1劑，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，每日早、晚餐后半小時服用。對照組口服鹽酸氨基葡萄糖片（江蘇正大清江制藥有限公司，國藥準字H20060647，240 mg/片），每次240 mg，每日3次。兩組均持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］評定臨床療效。治愈：關節(jié)無疼痛，關節(jié)活動完全恢復；WOMAC評分減少≥95%；X射線檢查達到正常標準。顯效：關節(jié)疼痛顯著好轉，關節(jié)活動無障礙；WOMAC評分減少≥70%，＜95%；X射線檢查顯著改善。有效：關節(jié)疼痛及關節(jié)活動度改善；WOMAC評分減少≥30%＜70%；X射線檢查提示好轉。無效：關節(jié)疼痛及關節(jié)活動度未見明顯改善；WOMAC評分減少＜30%；X射線檢查無明顯變化。

1.5.2 VAS、WOMAC評分參照視覺模擬評分（visual analogue scales，VAS）評定患者膝關節(jié)疼痛癥狀；采用西安大略和麥克馬斯特大學（Western Ontario and McMaster universities，WOMAC）膝關節(jié)功能評分量表評價膝關節(jié)疼痛、僵硬及軀體功能情況。

1.5.3 實驗室指標采用ELISA法檢測關節(jié)內滑液中TNF-α、IL-1、NO水平，操作嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.6 統(tǒng)計學方法運用SPSS 20.0對數據進行統(tǒng)計學分析與處理，計量資料以表示，采用t檢驗，等級資料運用Wilcoxon秩和檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組治愈10例，顯效24例，有效12例，無效7例，總有效率86.79%（46/53）；對照組治愈10例，顯效21例，有效14例，無效8例，總有效率84.90%（45/53）。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應兩組治療期間無嚴重不良反應，觀察組有2例服藥物后出現腹脹，約半小時后緩解，對照組有1例口服藥物后出現輕度惡心，20 min后消除。

2.3 WOMAC、VAS評分及TNF-α、IL-1、NO含量治療后，WOMAC、VAS評分，TNF-α、IL-1、NO含量均較治療前降低（P＜0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后WOMAC、VAS評分及TNF-α、IL-1、NO含量比較（）

表1 兩組治療前后WOMAC、VAS評分及TNF-α、IL-1、NO含量比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＞0.05

組別觀察組例數53對照組NO（ng/L）32.58±1.34 26.76±1.26*△31.72±1.87 25.29±1.35*53時間治療前治療后治療前治療后WOMAC評分（分）63.52±8.47 19.12±7.72*△65.13±7.82 19.87±6.67*VAS評分（分）6.47±1.12 3.39±1.23*△6.52±1.09 3.51±1.27*TNF-α（ng/L）1.41±0.39 0.56±0.48*△1.35±0.69 0.53±0.41*IL-1（ng/L）20.58±5.86 13.47±3.21*△20.32±4.97 12.78±4.31*

3 討論

據統(tǒng)計，全球約有25 000萬KOA患者，KOA是引起致殘率居高不下的主要原因［13］。KOA發(fā)病確切機制目前仍不明確，故防治早、中期KOA仍以對癥治療為主［14］。國內外學者通過研究［3-7］證實，炎癥因子是KOA疾病的重要推動因素。TNF-α作為機體內多種炎性反應的重要介質，可促使成纖維細胞釋放與分泌黏附分子，使機體血液中的白細胞和黏附分子發(fā)生相互作用而被集聚至關節(jié)內，還可加速膠原酶及前列腺素E2的生成，進而使得軟骨基質發(fā)生降解，進一步惡化關節(jié)損傷，從而對人體軟骨和骨構成破壞［15-17］。IL-1為KOA病理進展過程中與軟骨受損密切相關的炎癥因子，一方面使得金屬蛋白酶激活，促使軟骨膠原及蛋白多糖降解加快；另一方面促使NO生成速度加快，加速關節(jié)軟骨細胞凋亡，使蛋白多糖的生成下調［18］。NO可成為信使，在KOA的發(fā)病的進程中發(fā)揮重要的作用，KOA患者血清NO水平較正常人高，通過改善NO的水平可改善KOA［19-20］。TNF-α、IL-1等炎性介質通過對關節(jié)局部的刺激，可以加重軟骨退變，進而促使膝關節(jié)活動功能障礙發(fā)生。

KOA屬于中醫(yī)學“痹證”范疇。我國海南地區(qū)，由于常年處于濕熱的環(huán)境，故濕熱痹阻型的KOA患者較其它類型更多見。當歸拈痛湯源于金元四大家李東垣之《蘭室秘藏》，方中“拈”本是取物之意，實論該方之鎮(zhèn)痛效果尤彰，有如信手拈來，故清代大醫(yī)家張石頑謂本方為“濕熱痹證之圣”。方中羌活除風、通利關節(jié)祛濕止痛；防風、升麻、葛根疏風散熱；茵陳瀉熱利濕；豬苓、澤瀉可分利濕熱于前陰，使?jié)駸嶂皬男”愠?；苦參、蒼術、黃柏、知母除熱堅陰燥濕；方中寓含二妙散之黃柏、蒼術，可清利濕熱治骨節(jié)紅腫熱痛之證；而升麻、葛根尤能發(fā)越脾之清陽，助脾主運化；當歸能養(yǎng)血和血、活血定痛；威靈仙透風追濕，善治全身上下之痛證；黨參、白術、甘草健運中焦之脾氣，使得脾氣得健，水濕自除。現代藥理學證實，羌活的提取物歐前胡素可通過下調前列腺素E2、IL-1及TNF-α水平發(fā)揮抗炎作用［21-22］。威靈仙可顯著下調KOA患者關節(jié)液中IL-1β、TNF-α水平［23］。威靈仙水提取液可顯著下調炎性因子，在一定程度上延緩關節(jié)軟骨退行性改變，從而提高防治KOA的綜合療效［24］。知母的有效成分知母皂苷BⅡ可以從mRNA和蛋白質層次下調IL-1β，TNF-α及IL-6的分泌，在抗炎作用中發(fā)揮至關重要的作用［25］。國內學者［26］通過研究證實，當歸拈痛湯能改善AA大鼠關節(jié)炎癥狀，顯著抑制AA大鼠過高的炎癥因子TNF-α及IL-1β的釋放。

本研究結果表明，在VAS、WOMAC評分方面，兩組治療后均較治療前改善；在總療效方面對比，兩組差異無統(tǒng)計學意義，表明當歸拈痛湯與鹽酸氨基葡萄糖片臨床療效相當。兩組治療后關節(jié)滑液中TNF-α、IL-1、NO含量均較前降低，表明當歸拈痛湯可降低KOA患者關節(jié)液TNF-α、IL-1、NO水平。

綜上所述，當歸拈痛湯治療濕熱痹阻型KOA療效確切，其潛在的作用機制可能與下調關節(jié)液中TNF-α、IL-1、NO水平有一定的相關性。