小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的Meta分析*

朱夢佳，蔡萌強(qiáng)，楊慧萍，王 淋，趙文霞

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種發(fā)病率高，病程長，不易治愈的傳染性疾病，全球約有20億人感染過乙肝病毒，約有2.48億CHB患者［1］，每年大約65萬人死于CHB所致的肝硬化，肝癌或肝衰竭［2］。目前臨床對(duì)于CHB的治療以抗病毒為主，核苷類似物以恩替卡韋為主要代表，它能夠迅速磷酸化為活性細(xì)胞內(nèi)5’-三磷酸形式，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制［3］，但對(duì)于免疫低下的患者，存在著免疫不應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)［4］，且無法對(duì)乙肝病毒進(jìn)行徹底清除，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)較多。小柴胡湯出自《傷寒論》，是治療少陽病的經(jīng)典方藥。大量研究表明，小柴胡湯加減聯(lián)合恩替卡韋治療CHB有較好的臨床療效，但由于現(xiàn)有文獻(xiàn)樣本量小，缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。故筆者收集小柴胡湯加減聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），在此基礎(chǔ)上運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療CHB提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane圖書館、Wed of Science、EMBASE、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（China national knowledge infrastructure，CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索詞是“xiaochaihu decoction””xiaochaihu tang”“entecavir”“chronic hepatitis B”“randomized controlled trial”“randomized trial”“clinical trial”“小柴胡湯”“小柴胡顆?！薄安窈薄岸魈婵f”“慢性乙型肝炎”“慢乙肝”“乙肝”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“臨床試驗(yàn)”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，各檢索時(shí)間均為建庫至2019年5月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］關(guān)于CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；3）RCT治療組單用小柴胡湯或小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋，對(duì)照組單用恩替卡韋。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）綜述類文章；2）其他非臨床試驗(yàn)，如病例報(bào)道或動(dòng)物試驗(yàn)；3）合并HCV等其他傳染病者；4）合并肝硬化、肝癌或肝衰竭等重癥肝病者。

1.4 結(jié)局指標(biāo)1）ALT復(fù)常率；2）HBeAg轉(zhuǎn)陰率；3）HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；4）應(yīng)答率；5）總有效率。

1.5 療效評(píng)價(jià)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［5］擬定：1）完全應(yīng)答即ALT復(fù)常、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰以及HBeAg轉(zhuǎn)陰；部分應(yīng)答即上述三個(gè)指標(biāo)中兩個(gè)達(dá)標(biāo)。2）顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能基本恢復(fù)正常；有效：患者癥狀有改善，肝功能指標(biāo)改善大于50%；無效：不符合上述條件。

應(yīng)答率（%）=（完全應(yīng)答+部分應(yīng)答）例數(shù)/總例數(shù)×100%

總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位作者分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、納入以及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取，如遇分歧則參考第三方意見。臨床試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)按照Cochrane評(píng)價(jià)手冊進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)內(nèi)容：是否隨機(jī)、分配隱藏、盲受試者與試驗(yàn)人員、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法以及發(fā)表偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)（mean difference，MD）表示，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)率（risk ratio，RR）表示，以95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＞50%時(shí)，說明存在異質(zhì)性，首先用敏感性分析或亞組分析分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，達(dá)到同質(zhì)后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若無法達(dá)到同質(zhì)，仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2＜50%時(shí)，說明不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖明確納入文獻(xiàn)有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)信息通過文獻(xiàn)檢索到78篇中文文獻(xiàn)，0篇外文文獻(xiàn)，排除重復(fù)文章后，剩余41篇，通過閱讀文章題目或摘要初步排除25篇，16篇納入全文評(píng)價(jià)，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)后，最終納入10篇［6-15］RCT進(jìn)行Meta分析。10篇文獻(xiàn)共涉及875名患者，其中治療組437例，對(duì)照組438例。檢索流程見圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)隨機(jī)方法：10篇RCT［6-15］均提及隨機(jī)分配，但有5篇文獻(xiàn)［6，8-9，11，13］運(yùn)用了隨機(jī)數(shù)字表法；分配隱藏：所有文獻(xiàn)［6-15］均未提及隨機(jī)分配隱藏；受試者和實(shí)施者雙盲：所有文獻(xiàn)［6-15］均未提及盲法；結(jié)局評(píng)價(jià)盲法：所有文獻(xiàn)［6-15］均未提及，但均使用了客觀結(jié)局指標(biāo)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果完整性：所有文獻(xiàn)［6-15］結(jié)局指標(biāo)均完整；選擇性報(bào)告：所有文獻(xiàn)［6-15］均無法判斷其是否具有選擇性；其他偏倚：所有文獻(xiàn)［6-15］均無法判斷是否具有其他偏倚。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ALT復(fù) 常 率8項(xiàng)［6-7，9-13，15］研 究（治 療 組366例，對(duì)照組367例，合計(jì)733例患者）報(bào)道了血清ALT復(fù)常率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者的ALT復(fù)常率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.29，95%CI［1.18，1.41］，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組ALT復(fù)常率Meta分析森林圖

2.3.2 HBeAg轉(zhuǎn)陰率8項(xiàng)［6-7，9-13，15］研究（治療組366例，對(duì)照組367例，合計(jì)733例患者）報(bào)道了HBeAg轉(zhuǎn)陰率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.27，95%CI［1.68，3.08］，P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率Meta分析森林圖

2.3.3 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率8項(xiàng)［6-7，9-13，15］研究（治療組366例，對(duì)照組367例，合計(jì)733例患者）報(bào)道了HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.40，95%CI［1.73，3.33］，P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率Meta分析森林圖

2.3.4 應(yīng) 答 率6項(xiàng)［6-7，9-13，15］研 究（治 療 組257例，對(duì)照組258例，合計(jì)515例患者）報(bào)道了患者血清應(yīng)答率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I2=30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者的血清應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.08，95%CI［1.47，2.97］，P＜0.000 1）。見圖6。

圖6 兩組血清應(yīng)答率Meta分析森林圖

2.3.5 總有效率9項(xiàng)［6-14］研究（治療組373例，對(duì)照組304例，合計(jì)677例患者）報(bào)道了有效率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=5.88，95%CI［3.48，9.93］，P＜0.000 01）。見圖7。

圖7 兩組總有效率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析對(duì)研究指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)的漏斗圖基本對(duì)稱，說明無明顯發(fā)表偏倚，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能對(duì)漏斗圖的分析及發(fā)表偏倚性存在一定的影響。

2.5 敏感性分析對(duì)納入的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除某一RCT，進(jìn)行新的Meta分析，結(jié)果均未發(fā)生改變，證明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

3 討論

目前，國內(nèi)外學(xué)者均致力于新型藥物的研究，而現(xiàn)代研究［16］表明，小柴胡湯能夠抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，限制乙肝病毒的活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫，通過改善肝臟的蛋白合成，減輕肝炎病毒對(duì)于肝血漿給予線粒體膜的損害，從而達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞，防治肝臟損傷的目的。本研究分析了小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的療效，為小柴胡湯在臨床上的應(yīng)用提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究表明，治療組ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、應(yīng)答率以及總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療CHB較單用恩替卡韋治療療效更好。但由于所有文獻(xiàn)均無長期隨訪數(shù)據(jù)，因此對(duì)于小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效及其安全性尚不明確。應(yīng)在大數(shù)據(jù)及長期隨訪的情況下進(jìn)行進(jìn)一步的追蹤分析。