成人手足口病流行病學(xué)及臨床特征研究進展

吳可心，張玉婷

(江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

手足口病(hand-foot-and-mouth disease, HFMD)是一種在世界范圍內(nèi)廣泛流行，主要由多種腸道病毒引起的急性傳染性疾病，典型臨床癥狀主要為發(fā)熱，并伴有手、足、口腔等皮膚黏膜部位的斑丘疹、皰疹等[1]。在我國，手足口病主要發(fā)生于5歲以下的兒童，但部分成人在一定情況下也會罹患該病[2]。目前，成人手足口病發(fā)病機制尚不明確，據(jù)現(xiàn)有報道，其發(fā)病主要是病毒與其特異性受體結(jié)合，引發(fā)宿主免疫反應(yīng)和病理損傷等機制有關(guān)，與兒童手足口病無明顯區(qū)別[3]。由于成人大多已經(jīng)通過隱性感染獲得了相應(yīng)腸道病毒抗體，以往僅見于極少數(shù)免疫力低下的成人感染后發(fā)病，故成人手足口病發(fā)病報告例數(shù)很少[4]。最新研究[5]表明，手足口病不僅影響兒童或免疫功能不全的人群，在有利條件下也可傳播到健康成人。近年來，我國成人手足口病病例有逐年增多趨勢[6]，與國外部分國家流行趨勢一致[7]。因此，成人手足口病患者在手足口病的傳播與流行中具有重要意義。同時，成人手足口病患者一般臨床癥狀較輕，常呈不典型表現(xiàn)，有時也會導(dǎo)致較為嚴重的并發(fā)癥。為了保障成人及兒童健康，及時、有效地防止手足口病的流行與暴發(fā)，成人手足口病成為手足口病研究方向之一。本文對成人手足口病的流行病學(xué)以及臨床特征的研究狀況進行了闡述和分析。

1 成人手足口病的流行病學(xué)

近年來，全球多個國家如丹麥[8]、美國[9]、意大利[10-11]、越南[12]等和我國多個地區(qū)[13-15]均有成人手足口病相關(guān)的報道。根據(jù)國內(nèi)外部分國家與地區(qū)的成人手足口病流行情況，可見成人手足口病呈增多趨勢，見表1。成人手足口病在致病病毒組成、地區(qū)分布、發(fā)病時間上均與兒童有一定差異。

表1 國內(nèi)外成人手足口病相關(guān)文獻發(fā)表情況

1.1 致病病毒組成 我國Yu等[14]在浙北地區(qū)開展的研究表明，CV-A16(Coxsackievirus A16)和EV-71(Enterovirus 71)是成人手足口病的主要病原體，其次為其他腸道病毒，如CV-A6(Coxsac-kievirus A6)和CV-A10(Coxsackievirus A10)。更早之前在國內(nèi)開展的多項研究[13,16-18]也指出，CV-A16和EV-71為成人手足口病的主要病原體。近年來，CV-A6引起的成人手足口病也有所增加，甚至可能會取代CV-A16和EV-71，成為部分地區(qū)的主要流行株[6]?？赡芘c成人對CV-A6缺乏免疫力，成人EV-71的抗體陽性率較高及近2年接種EV-71疫苗有關(guān)[6]。不同于國內(nèi)的流行趨勢，近年來在國外，CV-A6在成人手足口病病原體中所占的比例遠高于其他類型病原體。相關(guān)研究[8-9,11,19]觀察到在成人手足口病疫情中，CV-A6在病原體中占絕對優(yōu)勢，在成人非典型手足口病病例中有時甚至是唯一的病原體。

1.2 地區(qū)分布 在我國，各地區(qū)均有手足口病分布，其中華南地區(qū)手足口病發(fā)病率最高，華北地區(qū)最低[20]。而成人手足口病多為散發(fā)病例，國內(nèi)對成人手足口病的大規(guī)模研究主要集中于浙江省與山東省。國外2014—2016年丹麥暴發(fā)的手足口病疫情中，成人患者較兒童患者多[8]；并且2015年在德克薩斯州軍訓(xùn)學(xué)員中也暴發(fā)了一起較大規(guī)模的成人手足口病疫情[9]。目前尚缺乏成人手足口病的大范圍區(qū)域分布研究以得出更具有說服力的結(jié)論。Yu等[14]通過對266例成年手足口病患者進行臨床與統(tǒng)計學(xué)研究，結(jié)果表明成人手足口病的流行與人口密度呈正相關(guān)，與經(jīng)濟增長呈負相關(guān)。

1.3 時間分布 成人手足口病發(fā)病呈明顯季節(jié)性，但發(fā)病時間分布與兒童手足口病不同。Yu等[14]研究表明，成人手足口病呈現(xiàn)兩個高峰，大高峰在5—8月，小高峰在10—12月。而在更早之前的Yin等[13]研究中，則觀察到成人手足口病存在著4、6、12月三個高峰。Liu等[21]研究表明環(huán)境的溫度、相對濕度、降雨量和風(fēng)速與手足口病疫情暴發(fā)相關(guān)。成人手足口病的季節(jié)性特征與這幾個氣候因素的影響密不可分；但由于目前有關(guān)成人手足口病時間分布的研究較為有限，且大多研究集中于中國浙江省，研究結(jié)果具有一定的局限性。如需進一步探究成人手足口病的時間分布規(guī)律，還需要更多不同地區(qū)的研究。

1.4 人群分布 Yu等[14]研究表明，成人手足口病患者中女性病例較男性多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。成人與兒童手足口病患者的性別分布存在差異，Yin等[13]推測可能與成年女性在生活與工作中有更多機會與手足口病兒童密切接觸有關(guān)。家務(wù)及待業(yè)人員的手足口病發(fā)病率最高，其次是工人；其余發(fā)病比例較高的職業(yè)人群還有住宿學(xué)生、教師、醫(yī)務(wù)人員、干部職員、商業(yè)服務(wù)人員等[15-18]。

1.5 影響因素 Yu等[14]指出，新近診斷出患有手足口病的兒童患者是成人手足口病的危險因素。林先耀等[22]也指出，與手足口病兒童患者密切接觸的成人腸道病毒感染率較高，但此類人群多無明顯陽性癥狀，故該類人群易成為隱性感染者，可造成手足口病傳播。王曉英等[6]研究表明，成人手足口病有著以兒童-成人傳播為主，多種感染模式并存的特征。已有研究[5]顯示，家庭傳播在成人手足口病傳播中較為多見。同時，成人手足口病患者也在手足口病傳播中起著重要作用，可能引起成人間傳播或成人-兒童傳播。鄒宏超等[16]研究中，5例男性患手足口病后，其妻子也均患手足口病，且夫妻均受同種手足口病病毒感染，證實手足口病存在成人間傳播。李杰等[23]對手足口病聚集性疫情的研究發(fā)現(xiàn)，一起父親與其子女同時發(fā)病的家庭聚集性疫情中，存在成人-兒童間傳播。Yu等[14]研究還指出，飼養(yǎng)寵物是成人手足口病的保護因素。以往研究[24]表明，飼養(yǎng)寵物增加了腸道微生物群的多樣性和豐度，可能具有抵御細菌和病毒感染的保護屏障作用。此外，研究[15-16]表明，心理壓力、精神緊張、身體疲勞、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致機體免疫力下降的因素，也會在一定程度上增加成人患手足口病的風(fēng)險。

2 成人手足口病的臨床特征

成人手足口病的臨床特征與兒童手足口病相比，病變累及范圍更廣，但臨床癥狀相對較輕，重癥患者數(shù)量較少，因此，相對兒童患者而言預(yù)后更好。CV-A6相關(guān)的成人手足口病[11]或發(fā)生于免疫力低下患者的成人手足口病[25]，與兒童的經(jīng)典手足口病表現(xiàn)不同，更多地呈現(xiàn)非典型的臨床特征。成人手足口病臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、皮疹、脫甲、脫屑等，少數(shù)病例可伴有急性單眼黃斑病變、假膜性結(jié)膜炎、睪丸-附睪炎、縱向廣泛性脊髓炎等罕見并發(fā)癥。

2.1 發(fā)熱及其他非特異性癥狀 與兒童患者類似，多數(shù)成人手足口病患者病程中會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，但其熱程普遍短于兒童患者，熱程1 d左右。且不同于兒童患者以高熱(>39℃)居多的特征，成人患者通常以中低熱(≤39℃)為主[6]。但在部分病例中，尤其是CV-A6引起的成人病例，也可出現(xiàn)>38.5℃的高熱[26-27]。其余在成人手足口病患者中較常出現(xiàn)的非特異性癥狀，還包括周身不適、上呼吸道卡他癥狀、胃腸道癥狀等[9,17,28-30]。有關(guān)成人手足口病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀報道極少，僅在兩項研究[16,31]中出現(xiàn)頭痛癥狀。

2.2 皮膚損傷臨床表現(xiàn) 與大多數(shù)兒童手足口病相比，成人手足口病的皮膚損傷表現(xiàn)多不典型，具有范圍更廣、病變更重、形態(tài)與部位多樣等特點。成人患者經(jīng)典的手、足、口皮膚損傷癥狀也與兒童有一定區(qū)別：成人皮疹常累及手背與手掌，而通常兒童手足口病更偏向于累及手掌；并且成人患者面部可出現(xiàn)不僅僅局限于口周的廣泛皮疹，這與兒童皮疹多呈明顯口周分布的特點形成鮮明對比[8]。除手、足、口周的皮膚損傷外，成人患者面部、頭皮、上肢、軀干、臀部、下肢以及生殖器等部位也可出現(xiàn)皮疹[32]?；颊叩钠つw損傷病灶在病程中不同階段，形態(tài)和范圍也會發(fā)生變化。最初的疾病表現(xiàn)包括紅斑斑丘疹病變和紅斑水皰病變，接著逐漸進展為淺潰瘍，最后結(jié)痂，一般無后遺癥[33]。多項研究[34-35]描述成人手足口病皮膚損傷特征為散布于手掌和腳底的紅斑或紫癜性斑疹病變，并伴有水皰狀大皰。紫癜性斑疹病變被認為是水皰定位于深層表皮中的一種表現(xiàn)，在成人手足口病患者中更加常見，Neri等[19]推測可能與成人掌跖部位表皮的厚度更大有關(guān)。上述臨床特征與二期梅毒、血管炎或者藥物反應(yīng)相類似，需要基于血清學(xué)檢測進一步鑒別診斷[33]。除了常見的丘疹、斑丘疹表現(xiàn)外，成人手足口病皮膚損傷還可呈現(xiàn)大皰狀等其他不典型表現(xiàn)[10]。Balestri等[10]研究中成人患者手掌處的皮膚損傷常伴有難以忍受的瘙癢或者疼痛；王曉英等[6]研究發(fā)現(xiàn)，成人發(fā)生疼痛的概率也高于兒童。同時，成人手足口病病變也可以出現(xiàn)在受銀屑病影響的皮膚損傷區(qū)域[19]。Neri等[36]在兒童手足口病患者中開展的研究表明，柯薩奇病毒更傾向于在皮膚黏膜上已經(jīng)發(fā)生病變的區(qū)域擴散，例如濕疹皮膚。在成人手足口病中很可能也存在著相似的特征。

2.3 皮膚損傷病理表現(xiàn) 由于在大多數(shù)情況下，成人手足口病的皮膚損傷表現(xiàn)缺乏典型性，此時皮膚組織活檢特征可能會對診斷有一定幫助。Laga等[42]對3例CV-A6引起的成人非典型手足口病進行皮膚組織活檢發(fā)現(xiàn)，病變主要位于上皮，真皮受累程度較輕且多變，在顆粒層和棘層上層出現(xiàn)表皮內(nèi)水皰和網(wǎng)狀變性，與壞死角質(zhì)形成細胞相關(guān)的表皮內(nèi)中性粒細胞聚集是其特征。上述病理表現(xiàn)可能與成人手足口病患者的一些嚴重皮膚病變相關(guān)聯(lián)。Horsten等[8]研究中，手足口病患者的壞死角質(zhì)形成細胞在顯微鏡下的病理表現(xiàn)與Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解癥存在一定相似性。在一定程度上解釋了成人手足口病皮膚損傷的多樣性；但目前有關(guān)研究尚不完善，成人手足口病的臨床皮膚損傷表現(xiàn)與其組織病理變化相關(guān)性，未來有必要進行更大規(guī)模的相關(guān)研究。

2.4 系統(tǒng)并發(fā)癥 黃瑛等[43]對22例15歲以上的手足口病患者進行臨床分析發(fā)現(xiàn)，少部分患者出現(xiàn)肺部感染、輕度肝損傷、腦炎、心電圖示ST段壓低等并發(fā)癥，與以往成人患者幾乎沒有發(fā)生并發(fā)癥的結(jié)果有所不同。但近5年來，有關(guān)成人手足口病心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥報道極少。鄒宏超等[16]研究中，有1例成人患者出現(xiàn)心肌輕度損傷，經(jīng)治療3 d后即恢復(fù)正常。然而，近5年國外有1例成人手足口病患者感染柯薩奇病毒后出現(xiàn)縱向廣泛性脊髓炎的報道[44]。因此，仍需持續(xù)關(guān)注成人手足口病患者心血管系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，不能忽視其可能發(fā)生的嚴重并發(fā)癥。同時，少數(shù)成人手足口病患者可出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，其中比較常見的是單側(cè)急性黃斑病變，其癥狀大多能很快消退[45]。手足口病相關(guān)性結(jié)膜炎是成人患者罕見的并發(fā)癥，但可表現(xiàn)為嚴重的假膜性結(jié)膜炎，需引起重視[46]。成人手足口病患者也可能發(fā)生生殖系統(tǒng)的并發(fā)癥，例如附睪-睪丸炎等[19]。Giachè等[47]研究觀察到，患手足口病的孕婦出現(xiàn)少數(shù)流產(chǎn)和胎兒/新生兒異常病例，但腸道病毒作為先天性缺陷致病因素的作用尚不明確。

3 結(jié)語

近年來，成人手足口病的報道并不罕見，發(fā)病率呈上升趨勢。目前，有關(guān)成人手足口病的研究已取得一些進展，發(fā)現(xiàn)成人手足口病的流行規(guī)律與臨床特征均與兒童手足口病存在較大差異。成人手足口病的致病病毒組成、地區(qū)分布、發(fā)病時間均與兒童不同，其臨床特征也與兒童不一致，經(jīng)常呈現(xiàn)不典型的臨床表現(xiàn)，例如更廣泛而多樣的皮膚損傷。這些特點為成人手足口病的早期識別、診斷、鑒別診斷和防治都帶來一定困難。目前，我國已有EV-71滅活疫苗上市，但僅推薦6個月～2歲兒童接種，成人尚不在推薦接種范圍之內(nèi)。其他各類疫苗如減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗等相關(guān)研究均取得不同程度的進展，但大多停留在動物試驗階段，尚未應(yīng)用于臨床[48]。成人患者在手足口病的傳播與流行中有著重要意義，未來還需要開展更多有關(guān)成人手足口病的研究，進一步探索其流行規(guī)律、臨床特征，從而能夠針對成人手足口病開展有針對性的、切實有力的防控措施，采取適宜且有效的診治手段，最終確保成人及兒童的身體健康與生命安全。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。