安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1 例

祁清華 王銀華

患者女性，66 歲。2020年8月于外院行右側(cè)額顳頂開顱，右側(cè)額頂葉膠質(zhì)瘤顯微切除術(shù)，術(shù)前術(shù)后頭顱CT 見圖1，術(shù)后病理見圖2。經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理會(huì)診（編號(hào)：H20-00962）整合診斷：（右額顳頂）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO Ⅳ級(jí)），IDH 野生型。組織學(xué)診斷：高級(jí)別膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表型；病理級(jí)別：WHO Ⅳ級(jí)；分子病理結(jié)果：IDH1/2（野生型），TERT（突變型），F(xiàn)ISH-EGFR 擴(kuò)增（未擴(kuò)增）；免疫組織化學(xué)結(jié)果：Olig2（部分+），p53（-），ATRX（+）。2020年8月患者因嗜睡、惡心嘔吐就診于華東師范大學(xué)附屬蕪湖醫(yī)院（蕪湖市第二人民醫(yī)院）。頭顱MR 示：右額顳島葉及基底節(jié)區(qū)團(tuán)塊影，鄰近右側(cè)腦室受壓。予以胃腸營(yíng)養(yǎng)、脫水降顱壓對(duì)癥治療，考慮患者精神癥狀顯著，無法行放療，于2020年9月口服替莫唑胺200 mg d1～5 q4w。待患者精神、體質(zhì)好轉(zhuǎn)后，于2020年10月行頭顱調(diào)強(qiáng)放療：PTVtb 64.2Gy/2.14Gy/30F，PTV1 60 Gy/2.0 Gy/30 F，PTV2 54 Gy/1.8 Gy/30 F。同步替莫唑胺100 mg qd，聯(lián)合貝伐珠單抗300 mg q3w 治療。2020年12月患者精神癥狀加重，再次出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，頭顱MR 示：右側(cè)額葉見團(tuán)片狀稍高密度影，對(duì)應(yīng)右側(cè)側(cè)腦室受壓，右側(cè)腦室?guī)缀跸В芯€結(jié)構(gòu)左偏，療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。因患者短期內(nèi)復(fù)發(fā)，且家屬不接受靜脈化療?；颊哂?021年1月口服替莫唑胺200 mg d1～5 q4w，聯(lián)合安羅替尼14 mg d1～14 q3w 治療。2021年2月復(fù)查頭顱MR 示：右額顳島葉交界區(qū)及基底節(jié)區(qū)團(tuán)塊影伴強(qiáng)化，考慮腫瘤性病變、較前縮小，療效評(píng)價(jià)部分緩解（partial response，PR），見圖3。服藥期間患者出現(xiàn)頭面部皮疹，出院后停服替莫唑胺，單獨(dú)予以安羅替尼14 mg d1～14 q3w 治療2 個(gè)周期。2021年4月復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR 示：病情緩慢進(jìn)展（圖3），療效評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，繼續(xù)口服安羅替尼14 mg d1～14 q3w 2 個(gè)周期。2021年6月出現(xiàn)頭暈不適，復(fù)查頭顱增強(qiáng)MR 示：側(cè)腦室新發(fā)結(jié)節(jié)（圖3），療效評(píng)價(jià)PD。予以脫水降顱壓對(duì)癥處理，考慮更換治療方案，家屬不接受靜脈化療，患者于2021年7月死亡。

圖1 頭顱CT（2020年8月）

圖2 右側(cè)額頂葉膠質(zhì)瘤顯微切除術(shù)后病理（H&E×100）

圖3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療前后頭顱增強(qiáng)MRI

小結(jié)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后差，中位總生存期（median overall survival，mOS）<6 個(gè)月[1]，目前尚無根治手段，主要根據(jù)既往治療、年齡、KPS 評(píng)分以及復(fù)發(fā)情況選擇治療方案，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療幾乎無療效，可能與血腦屏障的存在有關(guān)。目前，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物已廣泛應(yīng)用于包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的各種惡性腫瘤的治療[2]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是血管化程度最高的腫瘤之一，可以產(chǎn)生VEGF。貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF的單克隆抗體，已成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)藥物。除貝伐單抗之外，目前還有其他小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向VEGFR 用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的報(bào)道。Hutterer 等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示舒尼替尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位無進(jìn)展生存期為2.2 個(gè)月，中位OS 為9.2 個(gè)月。另一項(xiàng)舒尼替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[4]，中位OS 為12.6 個(gè)月。索拉菲尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示療效欠佳，中位無進(jìn)展生存期為8 周[5]。提示上述TKI 類藥物不良反應(yīng)較輕，但抗腫瘤效果并不理想。

安羅替尼是一種既能抑制腫瘤血管生成，又可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥物，較其他靶向藥物（包括索拉非尼、舒尼替尼）作用靶點(diǎn)更多[6]，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α/β、c-Kit 等多個(gè)靶點(diǎn)，起到抗血管生成及廣譜抗腫瘤的作用[7]。其抗血管活性優(yōu)于索拉非尼和舒尼替尼[8]。本例患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，Ⅳ期，IDH 野生型，同步放化療后進(jìn)展快速，不接受靜脈化療。一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合 STUPP 方案治療新診斷GBM 的Ⅱ期預(yù)試驗(yàn)[9]結(jié)果提示，聯(lián)合治療方案具有良好的安全性和耐受性，本例予以安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺治療后病情明顯緩解。這為復(fù)發(fā)及需要快速縮瘤的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者提供了新的選擇，如術(shù)前或放療前應(yīng)用，以達(dá)到更好的手術(shù)切除及放療危及器官的保護(hù)等。然而，該聯(lián)合治療模式和不良反應(yīng)仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。