殘胃癌患者脈管癌栓與臨床病理特征和預后的關(guān)系*

王益 魏晟宏 葉再生 林振孟 曾奕 陳書 林志濤 陳小玲 陳路川

脈管癌栓是胃癌患者的一項重要的病理學參數(shù)，對判斷胃癌患者預后及指導治療均有重要的臨床價值。脈管癌栓包括血管癌栓和淋巴管癌栓，被認為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的重要步驟[1-2]。當前胃癌患者術(shù)后生存率較差，仍有40%～50%患者術(shù)后伴有原位復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[3]。目前，已有多項研究證實，脈管癌栓與胃癌的預后密切相關(guān)[4-5]，但是脈管癌栓與殘胃癌遠期預后的關(guān)系尚缺乏深入研究。

由于20 世紀70年代胃切除術(shù)的盛行、近年來診斷技術(shù)的提高和對殘胃這種特殊癌前狀態(tài)認識的加深，殘胃癌的診斷率逐年增加，已引起外科醫(yī)師的高度重視。殘胃癌亦稱胃手術(shù)后胃癌，其概念有狹義和廣義之分，前者指因胃良性病變而行胃大部切除術(shù)后5年以上，由殘胃發(fā)生的原發(fā)腫瘤；后者包括因胃癌或者其他惡性病變而行胃部分切除術(shù)后10年以上，在殘胃出現(xiàn)的原發(fā)腫瘤[6-7]。目前脈管癌栓對殘胃癌患者預后影響的研究較少，本研究回顧收集殘胃癌患者的臨床病理資料，探討脈管癌栓與病理類型及患者預后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集1999年3月至2020年3月福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療（包括根治性和姑息性手術(shù)）的208 例殘胃癌患者的臨床病理資料。殘胃癌診斷標準：胃良性病變初次行胃部分切除術(shù)后5年以上，或胃惡性病變行胃部分切除術(shù)后10年以上發(fā)生的殘胃癌，對于原發(fā)疾病為惡性者要求首次手術(shù)根治度為R0[6-7]。納入標準：1）組織病理學檢查證實為胃腺癌；2）胃良性病變初次行胃部分切除術(shù)后5年以上，殘胃上新發(fā)的癌；3）胃惡性病變行胃部分切除且為R0 切除術(shù)后10年以上，殘胃出現(xiàn)的新發(fā)癌；4）具有完整的臨床病理資料。排除標準：1）同時合并其他原發(fā)性腫瘤；2）病歷資料不全或無法獲得，未完善術(shù)前相關(guān)檢查或拒絕手術(shù)治療；3）初次病變?yōu)閻盒?，且未行R0 切除的患者；4）病歷資料不全者。TNM 分期參照第7 版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標準。病理組織學分型參照日本胃癌協(xié)會第13 版《胃癌處理規(guī)約》分為2 型：分化良好型包括高、中分化型腺癌；分化不良型包括低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌[8]。

1.2 方法

詳細收集患者的社會學資料（包括姓名、性別等）、臨床資料等。脈管癌栓的評價標準：胃癌標本切除后進行石蠟包埋，行H&E 染色，由病理學家進行檢查。光鏡下當癌細胞進入腫瘤或腫瘤外的血管或淋巴管內(nèi)皮，或纖維蛋白凝塊中檢測出癌細胞均被認為存在脈管癌栓。病理學檢查由兩名病理醫(yī)師獨立完成，意見相駁時通過與第3 位高年資病理醫(yī)師討論解決。根據(jù)腫瘤是否存在脈管癌栓，分為脈管癌栓組、無脈管癌栓組，分析兩組的臨床病理學特征、手術(shù)及淋巴結(jié)清掃情況及生存預后情況。

采用定期門診隨訪、信件回訪及電話問詢等方式進行隨訪。隨訪截止時間為2020年6月?；颊叩纳鏁r間定義為自手術(shù)日期起至死亡日期或上述截止日期；對于失訪的患者，計算至末次有效隨訪日期。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料比較應用t檢驗分析、計數(shù)資料比較使用χ2檢驗；根據(jù)Kaplan-Meier 法生成生存曲線，并用Log-rank 檢驗生存率差異，采用Cox 比例風險模型進預后分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入殘胃癌患者208 例，其中，初次疾病為良性病變122 例（胃潰瘍68 例、十二指腸潰瘍13 例、胃穿孔40 例、萎縮性胃炎1 例）。初次疾病為胃癌86 例。初次手術(shù)中接受胃部分切除術(shù)2 例，近端胃切除術(shù)10 例（均行食管殘胃吻合），遠端胃切除術(shù)196 例（畢Ⅰ式21 例，畢Ⅱ式175 例）。殘胃癌位于吻合口處101 例，殘胃縫線處2 例，殘胃賁門處65 例，殘胃全胃7 例，其他部位33 例。

208 例殘胃癌患者中，接受根治性手術(shù)152 例、姑息性手術(shù)56 例。平均手術(shù)時間（198.11±60.64）min，中位術(shù)中出血量200（20～3 000）mL。

按日本胃癌協(xié)會第13 版《胃癌處理規(guī)約》分型[8]：低分化腺癌99 例、中分化腺癌73 例、高分化腺癌7 例、印戒細胞癌19 例、黏液腺癌10 例。遠處轉(zhuǎn)移20 例，其中肝轉(zhuǎn)移8 例、腹盆腔種植轉(zhuǎn)移11 例、左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 例。術(shù)后未化療144 例、化療64 例。

2.2 脈管癌栓與殘胃癌臨床病理特征的關(guān)系

208 例殘胃癌患者術(shù)后病理學檢查結(jié)果顯示：118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無脈管癌栓。脈管癌栓組、無脈管癌栓組的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、組織分型、神經(jīng)浸潤及Borrmann 分型的分布差異均具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05，表1）。

表1 脈管癌栓與208 例殘胃癌患者的臨床病理特征的關(guān)系

2.3 影響預后的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，影響全組患者預后的因素為神經(jīng)浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、腫瘤位置、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除及術(shù)后并發(fā)癥（均P<0.05，表2）。

表2 影響殘胃癌患者預后的單因素分析

2.4 影響預后的多因素分析

Cox 比例風險模型分析顯示，神經(jīng)浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除是影響全組患者預后的獨立因素（P<0.05，表3）。

表3 影響殘胃癌患者預后的多因素分析

2.5 脈管癌栓與殘胃癌圍手術(shù)情況

脈管癌栓組與無脈管癌栓組的手術(shù)時間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組的術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表4）。

表4 脈管癌栓與殘胃癌手術(shù)情況的關(guān)系

2.6 脈管癌栓對殘胃癌預后的影響

24 例（11.5%）患者失訪。中位隨訪時間32（1～219）個月。術(shù)后中位生存時間為48（33～63）個月，5年生存率為45.6%，其中脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無脈管癌栓組為66.0%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.001，圖1）。

圖1 脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

2.7 影響殘胃癌預后獨立因素的生存率對比

對神經(jīng)浸潤及聯(lián)合臟器切除分層分析顯示，無論有無合并神經(jīng)浸潤和是否聯(lián)合臟器切除的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者的5年生存率差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對腫瘤大小及TNM 分期進行分層分析顯示，腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為20.2%和59.6%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05，圖2）；TNMⅡ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為44.1%和82.2%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05，圖3，表5）。TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為19.9%和42.7%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05，圖4，表5）。

圖2 腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖3 TNM Ⅱ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖4 TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

表5 影響殘胃癌預后獨立影響因素分層分析

3 討論

本研究回顧性分析208 例殘胃癌患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示神經(jīng)浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除是影響其預后的獨立因素。全組患者中118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無脈管癌栓，脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無脈管癌栓組為66.0%，差異具有統(tǒng)計學意義。

胃癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，其治療已進入以手術(shù)為中心的多學科協(xié)作綜合治療的時代，規(guī)范化的治療使胃癌患者的預后明顯改觀[9]。然而，胃癌術(shù)后較高的復發(fā)及轉(zhuǎn)移率嚴重影響治療效果。既往研究結(jié)果顯示，脈管癌栓的發(fā)生，在許多類型的腫瘤中是腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移的重要步驟[10]。隨著腫瘤分期的進展，腫瘤細胞突破胃黏膜上皮后，腫瘤細胞侵犯腫瘤附近的血管和淋巴管，特別是在腫瘤生長的過程中，有大量的腫瘤微血管生成，為腫瘤細胞進入血管創(chuàng)造了良好的解剖學基礎。

目前，脈管癌栓最常用的檢測方法是H&E 染色法。研究報道的胃癌患者脈管癌栓發(fā)生率為5.4%～86%[11-14]。本研究208 例殘胃癌患者的脈管癌栓陽性率為63.9%，高于本中心既往報道的606 例胃癌患者的脈管癌栓發(fā)生率（40.9%）[15]。殘胃癌患者由于初次手術(shù)造成的局部解剖改變，殘胃常常與周圍臟器發(fā)生癌性黏連，癌細胞可以通過這些黏連對周圍多個組織臟器浸潤擴散[16]，腫瘤多呈彌漫性浸潤，對脈管的浸潤較強[17]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、組織分型、神經(jīng)浸潤及Borrmann分型是殘胃癌患者脈管癌栓的預測因素，余亮等[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤TNM 分期與血管侵犯率相關(guān)。TNM 分期越高，血管侵犯率越高，脈管癌栓陽性率也越高。所以脈管癌栓可以作為TNM 分期系統(tǒng)中的重要補充要素之一。本研究結(jié)果與上述報道一致。

有研究報道表明脈管癌栓的形成和胃癌預后不良具有顯著相關(guān)性[11-14]。Du 等[12]報道436 例Ⅱ期胃癌患者5年生存率，脈管癌栓陽性組為39.6%，顯著低于陰性組的54.8%：其多因素分析結(jié)果顯示：脈管癌栓陽性是影響Ⅱ期胃癌患者預后的獨立危險因素。Kim 等[13]發(fā)現(xiàn)在149 例胃癌患者中，脈管癌栓陰性的患者術(shù)后3年的生存率明顯高于脈管癌栓陽性患者。Wu 等[14]對1 007 例胃癌患者的研究結(jié)果顯示，脈管癌栓會降低胃癌患者的5年累積生存率，是胃癌預后的獨立影響因素。本中心既往對1 482 例胃癌患者的臨床病理資料分析發(fā)現(xiàn)[15]，脈管癌栓陰性與陽性患者的術(shù)后5年生存率分別為73.1%和55.0%，差異具有統(tǒng)計學意義。本研究中多因素分析提示脈管癌栓是影響殘胃癌預后的獨立因素，有脈管癌栓的胃癌患者5年生存率為28.8%，無脈管癌栓為66.0%，差異具有統(tǒng)計學意義。有研究報道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評估殘胃癌預后的重要因素[19]，不同于原發(fā)胃癌，殘胃癌的淋巴結(jié)清掃數(shù)量常達不到N 分期所推薦的>16 枚。能否采用原發(fā)胃癌的N 分期標準對殘胃癌進行分期，目前尚存爭議。部分學者建議，采用轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比率取代傳統(tǒng)N分期對患者的預后進行判斷；但也有研究表明，在預后區(qū)分方面，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比率并不優(yōu)于傳統(tǒng)N 分期[20]。殘胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期標準，仍需大樣本量研究予以進一步證實。國外學者[21]認為殘胃癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，常伴有多處遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為25%，顯著低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃上部癌患者。因此，脈管癌栓結(jié)合UICC/AJCC TNM 分期可以更好的評估殘胃癌患者的預后，指導更合理的治療。脈管癌栓可能成為行術(shù)后輔助化療的重要參考指標。此外，本研究對殘胃癌的生存進一步分層分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期和TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為20.2%vs. 59.6%、44.1%vs.82.2%和19.9%vs.42.7%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。因此，對于有脈管癌栓的殘胃癌術(shù)后患者，尤其是腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期或TNMⅢ期，更需要積極的治療與密切復查。

脈管癌栓是判斷殘胃癌術(shù)后患者預后的重要因素，熟悉合并脈管癌栓的殘胃癌患者的臨床病理特征及預后因素，能更準確預測術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移，更好地為胃癌患者提供個體化和綜合的治療方案。