中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（2）—家族遺傳性卵巢癌

中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤[1]，10%～15%的卵巢癌（包括輸卵管癌和腹膜癌）與遺傳因素有關(guān)，遺傳性卵巢癌綜合征（hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS）是一種涉及卵巢癌易感性增高的常染色體顯性遺傳綜合征[2]。HOCS 包括遺傳性位點特異性卵巢癌綜合征（hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS）、遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）、林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）及其他腫瘤綜合征伴發(fā)遺傳性卵巢癌等[3]。HBOC 是指一個家族中有2個一級親屬或1 個一級親屬和1 個二級親屬患乳腺癌或卵巢癌，且具有遺傳傾向，主要是由BRCA1或BRCA2突變引起[4]。中國女性人群中，BRCA1/2基因突變頻率約為0.38%[5]。HSSOCS 是HBOCS 的變異情況，是指家族中有2 個及2 個以上一級或一級及二級親屬同患卵巢癌。主要是BRCA1/2基因突變，以及同源重組（homologous recombination，HR）通路上的小部分基因突變相關(guān)[6]。LS 主要表現(xiàn)為結(jié)腸癌并發(fā)腸外腫瘤，如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胃癌、腎癌等，由DNA 錯配修復(fù)基因（mismatch repair gene，MMR）突變導(dǎo)致[7]。因此，判斷此類疾病需要進行錯配修復(fù)基因缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）的檢測。其他一些腫瘤綜合癥可能增加卵巢癌發(fā)病風(fēng)險，包括與胚系LKB1（即STK11）基因突變相關(guān)的黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）等[8]。

HOCS 中HBOCS 和HSSOCS 約占90%，LS 約占10%，其他相關(guān)HOCS 占不足1%。HOCS 共同特點包括：常染色體顯性遺傳，平均發(fā)病年齡較散發(fā)性患者早，可表現(xiàn)為一人罹患多種原發(fā)腫瘤，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤，和（或）家族中多人罹患同種或多種原發(fā)腫瘤[9]。

1 突變頻率、發(fā)病風(fēng)險和臨床病理特征

1.1 HBOC/HSSOCS

攜帶BRCA1基因突變的女性終生卵巢癌發(fā)病風(fēng)險為48.3%，而攜帶BRCA2基因突變的女性終生卵巢癌發(fā)病風(fēng)險為20.0%[10]。HSSOCS 家庭成員的終身卵巢癌風(fēng)險約5%[11]。

HBOC 患者卵巢癌平均發(fā)病年齡52.4 歲，其中BRCA1突變者的平均發(fā)病年齡為49.7 歲，BRCA2突變者平均發(fā)病年齡為52.4 歲[12]。攜帶BRCA1/2致病突變的卵巢癌患者較非攜帶者預(yù)后好，相比于BRCA1突變患者，BRCA2突變患者對化療反應(yīng)率更高，預(yù)后更好[10]。病理類型以漿液性腺癌多見。

1.2 LS 相關(guān)卵巢癌

60%的LS 患者以婦科惡性腫瘤為首發(fā)惡性腫瘤，最常見的是子宮內(nèi)膜癌，其次是卵巢癌。以卵巢癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時間是5.5年[13]，終生并發(fā)另一種腫瘤的風(fēng)險為6%～12%[14]。

LS 相關(guān)卵巢癌（Lynch syndrome-associtated ovarian cancer，LSAOC）患者平均年齡約45～46 歲[15]，較散發(fā)性卵巢癌患者提前15 至20年，不同基因突變攜帶者（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等）的發(fā)病年齡無顯著性差異。LSAOC 患者確診時較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，82%～84% 的患者均處于Ⅰ期或Ⅱ期，預(yù)后相對較好[14]。組織病理學(xué)類型通常為子宮內(nèi)膜樣或非漿液性類型[16]。

1.3 PJS 相關(guān)卵巢癌

PJS 是以特定部位皮膚黏膜色素斑和胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤息肉為特征的常染色體顯性遺傳病，絕大多數(shù)由STK11基因突變引起。流行病學(xué)顯示，PJS 患者一生中累積腫瘤發(fā)生風(fēng)險率為37%～93%，卵巢癌發(fā)病風(fēng)險率為21%。PJS 相關(guān)卵巢癌患者平均發(fā)病年齡為28 歲，其中部分患者發(fā)病時不伴有腸息肉[17]。

2 遺傳基因檢測及風(fēng)險評估

2.1 基因檢測適用人群

基因檢測的目的是給卵巢癌患者尋找個體化治療的靶點，而對于親屬，僅需驗證患者的致病突變位點，由此評估患癌風(fēng)險，明確篩查和預(yù)防措施。推薦選擇多基因檢測，提高致病性基因突變的檢測率；接受骨髓移植和（或）近期活動性血液惡性疾病者不推薦通過血液、唾液樣本檢測，推薦培養(yǎng)成纖維細胞后進行檢測；年齡<18 歲者不推薦進行基因檢測。

2.1.1 初治上皮性卵巢癌患者BRCAs致病性突變對于初治上皮性卵巢癌患者的一線維持用藥具有重要指導(dǎo)意義，由于BRCA1和BRCA2是BRCA-FA途徑的一部分，在HR 過程中起到至關(guān)重要的作用，BRCAs基因功能缺失將導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）。除此以外，其他Fanconi 基因同樣與卵巢癌的遺傳易感風(fēng)險相關(guān)，導(dǎo)致LS 的錯配修復(fù)基因突變也可預(yù)測卵巢癌的患病風(fēng)險[14]。已明確的11 個相關(guān)基因共同構(gòu)成遺傳性卵巢癌相關(guān)基因。因此，建議卵巢癌進行多基因檢測，檢測基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、CDKN2A、NF1、PTEN、TP53、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM[18]。

2.1.2 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者 復(fù)發(fā)患者至少包括BRCA1/2和MSI 或DNA 錯配修復(fù)基因、NTRK的檢測；可以酌情考慮進行其他體系的基因檢測[19]。

2.1.3 高危人群 對于檢出胚系突變的卵巢癌個體，需進一步對其家系進行“逐級檢測”，以發(fā)現(xiàn)高危個體，從而針對性地開展腫瘤預(yù)防與監(jiān)測工作，降低個體發(fā)病、死亡風(fēng)險及群體發(fā)病率。對于具有高危家族史的未患病個體，建議參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[10]進行卵巢癌風(fēng)險評估和基因檢測。

2.2 檢測方法

對于BRCA1/2基因檢測，建議選擇二代測序（next generation sequencing，NGS）檢測DNA 單堿基變異、小片段缺失或插入及甲基化以確定是否存在BRCA1/2胚系突變[20]，對于大片段重排，可采用多重連接探針擴增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）的組合檢測。親屬的家系驗證可采取Sanger 測序法定點驗證[21]。關(guān)于檢測樣本，ASCO 等指南認為患者應(yīng)先做易感基因的胚系檢測，若結(jié)果為陰性，再進行腫瘤體系檢測。

對于LS 相關(guān)分子檢測診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法，詳見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（4）—結(jié)直腸癌部分。

2.3 遺傳咨詢及風(fēng)險評估

卵巢癌患者及其親屬，可以通過腫瘤遺傳咨詢獲得診斷、治療及干預(yù)措施等重要信息。HOCS 遺傳咨詢包括：繪制詳細族譜、風(fēng)險評估、知情同意程序、對患者和家屬進行宣教[22]。

HOCS 風(fēng)險評估的初步工作即收集完整的家族史，采集要點如下：1）一級親屬（兄弟姐妹、父母、子女）有無腫瘤史；2）二級親屬（祖父母、姑姑、叔叔、侄子、侄女及同母異父或同父異母的兄弟姐妹）有無腫瘤史；3）對于每一位罹患腫瘤的親屬，均應(yīng)記錄以下要點：原發(fā)性腫瘤類型；原發(fā)性腫瘤發(fā)病年齡；母系或父系家族史。家系圖譜應(yīng)追溯先證者至少三代親屬。通過對家族三代血親疾病史的了解，可以對其家族的遺傳性卵巢癌易患風(fēng)險進行評估[23]。

專家組意見：基因檢測建議采用包含BRCA1/2在內(nèi)的panel 二代測序方法，對于檢出結(jié)果陰性者可聯(lián)合MLPA 檢測BRCA1/2 大片段缺失，基因突變陽性者對其家系逐級檢測。

3 臨床管理

遺傳性卵巢癌的臨床管理包括針對患者特殊遺傳信息改變的靶向治療，以及對其他易患腫瘤的預(yù)防。對于攜帶致病突變的成員，則涉及腫瘤的預(yù)防和家族阻斷兩個方面。

3.1 針對攜帶致病突變的健康者的臨床管理方案

3.1.1 篩查 目前，尚無有效的篩查手段可早期識別卵巢癌。經(jīng)遺傳咨詢所篩選出的HBOCS 高危人群，若未接受降低風(fēng)險輸卵管-卵巢切除術(shù)（risk-reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）手術(shù)，可考慮從30～35 歲開始，在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下監(jiān)測血清CA125 和陰道超聲。LS 高危人群推薦從30 歲開始每年行篩查和常規(guī)檢查。對于PJS 人群，建議從18～20 歲開始每年進行1 次婦科檢查和宮頸細胞學(xué)涂片篩查。

3.1.2 臨床干預(yù) 對于健康攜帶者，應(yīng)在充分的知情同意和遺傳咨詢后進行適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)，而對于未發(fā)現(xiàn)明確致病性突變或因經(jīng)濟等原因未進行基因檢測，但家族遺傳傾向明顯者，也應(yīng)當(dāng)進行充分的遺傳咨詢并選擇適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)方式。

1）預(yù)防性藥物治療：目前尚無可靠的流行病學(xué)資料表明藥物能有效降低基因突變攜帶者發(fā)生遺傳性卵巢癌的風(fēng)險，但有研究認為口服避孕藥（oral contraceptives，OCPs）對預(yù)防卵巢癌有一定作用。研究發(fā)現(xiàn)使用OCPs 超過5年可能使有家族史的女性罹患卵巢癌的風(fēng)險減少50%，也可以降低普通人群患卵巢癌的風(fēng)險，OCPs 預(yù)防卵巢癌的保護效用隨著用藥時間的延長而增加[24]。但OCPs 是否會增加BRCA突變?nèi)巳喝橄侔┑娘L(fēng)險尚存爭議。因此，推薦BRCA1/2突變無乳腺癌病史的人群口服OCPs，以降低患卵巢癌風(fēng)險。

甲羥孕酮、OCPs 或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)有可能降低LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險，但預(yù)防LS相關(guān)卵巢癌的證據(jù)尚不充分。

2）降低風(fēng)險手術(shù)：①RRSO 術(shù)。RRSO被認為是降低HBOCS 及相關(guān)婦科惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險最有效的方法，可降低卵巢癌患者發(fā)病率70%～85%，及該人群乳腺癌的腫瘤死亡率和全因死亡率；推薦高危女性在完成生育計劃后實施RRSO。RRSO 的時機選擇依據(jù)患者年齡和基因突變而定，BRCA1突變攜帶者行RRSO 的年齡為35～40 歲，BRCA2突變攜帶者為40～45 歲[10]（表1）。非BRCA突變?nèi)巳翰荒軓腞RSO受益，保留卵巢者的全因死亡率反而顯著降低[25]。因此，不推薦普通人群實施RRSO。實施RRSO 前，應(yīng)告知患者醫(yī)源性絕經(jīng)的常見后遺癥，包括血管舒縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥、性欲下降、陰道萎縮干澀癥狀和心血管疾病等，同時也要告知相應(yīng)的補救措施的利益與風(fēng)險[26]。

表1 降低風(fēng)險手術(shù)的建議年齡

病理學(xué)評估：標(biāo)本取材推薦分段式全輸卵管尤其是傘端剖切檢查（sectioning and extensively examining the fimbriated end，SEE-FIM），以2 mm 的間隔進行連續(xù)切片，以發(fā)現(xiàn)或排外隱匿性癌；如發(fā)現(xiàn)有隱匿惡性疾病或確診漿液性輸卵管上皮癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC），需轉(zhuǎn)診至婦科腫瘤專科醫(yī)師。約10%的RRSO 標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變或癌變[27]。

②降低風(fēng)險輸卵管切除術(shù)。大部分年輕BRCA1/2突變攜帶者，尤其具有生育要求以及顧慮醫(yī)源性絕經(jīng)患者，往往一時難以接受RRSO，可推薦雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。手術(shù)范圍包括輸卵管傘端至進入子宮部分完整切除。同時告知患者RRSO 是降低卵巢癌風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)手段，雙側(cè)輸卵管切除術(shù)不等同于RRSO，該預(yù)防性措施不能夠降低乳腺癌、卵巢生殖細胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤甚至上皮性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，建議年輕的BRCA1/2攜帶者患者隨著年齡的增加和生育任務(wù)的完成，最終接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)[28]。

③雙側(cè)輸卵管切除術(shù)及延遲性卵巢切除術(shù)（bilateral salpingectomy with delayed oophorectomy，BS/DO）。目前BS/DO 預(yù)防高危女性罹患卵巢癌有效性和安全性的證據(jù)有限，期待有更完善的前瞻性研究提供BS/DO 有效性和安全性證據(jù)。

④全子宮和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)（total hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy，THBSO）。預(yù)防性THBSO 是降低LS 人群相關(guān)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的有效措施，THBSO 應(yīng)基于高危人群的絕經(jīng)期狀態(tài)、有無合并癥及明確的基因突變等，并結(jié)合個體化原則。手術(shù)時機選擇在完成生育計劃后，尤其是年齡>40 歲者[29]，THBSO 前應(yīng)當(dāng)常規(guī)進行子宮內(nèi)膜活檢，排除隱匿性子宮內(nèi)膜癌。

專家組意見：BRCA1/2 突變健康攜帶者應(yīng)在充分的知情同意和遺傳咨詢后，根據(jù)年齡和生育情況，選擇合適的藥物或手術(shù)干預(yù)方式。未選擇降低風(fēng)險手術(shù)的高危人群，應(yīng)加強臨床監(jiān)測與篩查。

3）阻斷HBO 向后代傳遞的措施：遺傳性腫瘤為常染色體顯性遺傳，突變基因攜帶者有50%的概率將致病性突變傳遞給子代。胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（preimplantation genetic testing，PGT）技術(shù)能最大程度地降低致病性基因突變向子代傳遞的風(fēng)險[30]。選擇PGT 單基因缺陷（PGT for monogenic/single gene defects，PGT-M）檢測前，應(yīng)充分告知下述相關(guān)事宜：①可獲得囊胚的數(shù)量受年齡、卵巢儲備等多種因素的影響；②理論上50%的胚胎不攜帶致病性基因突變，并非每例患者獲得的囊胚中有50%不攜帶致病性突變，有時這種概率可能為0；③選擇做PGT 時機很重要，如有冷凍保存的卵子，一旦決定卵子體外受精便可考慮PGT-M，暫無生育計劃者凍存PGT 檢測后胚胎。

3.1.3 生育力保存和RRSO 后的激素替代治療 1）生育力保存：婦科腫瘤醫(yī)師與腫瘤生殖學(xué)專家攜手對BRCA基因攜帶者管理非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，年齡18～40 歲的BRCA基因突變女性攜帶者具有較少的原始卵泡，卵母細胞中的DNA 損傷也更為嚴(yán)重。此外，攜帶BRCA基因突變的女性原始卵泡中DNA 雙鏈斷裂速度增加，有可能導(dǎo)致卵巢早衰，最終可導(dǎo)致圍絕經(jīng)期提前[31]。因此，BRCA1和BRCA2突變攜帶者有可能存在卵巢儲備功能降低[32]，該類人群的生育窗口相對較窄，建議將具有BRCA1和BRCA2突變的女性盡早（20～30 歲）轉(zhuǎn)診至生殖內(nèi)分泌專家，以便有相對充足的時間評估基礎(chǔ)卵巢儲備，指導(dǎo)和實施生育力保存計劃，卵巢儲備功能的評估方法有經(jīng)陰道超聲卵巢竇卵泡計數(shù)（antral follicle counting，AFC）、抗米勒管激素（AMH）水平測定、早卵泡期卵泡刺激素和雌二醇檢測，可預(yù)測控制性超促排卵的反應(yīng)。根據(jù)卵巢儲備功能醫(yī)患雙方共同決策是否需要或何時啟動生育力保存計劃，以滿足其生育要求。

冷凍保存卵母細胞和（或）胚胎是有效的生育力保存策略，但選擇冷凍保存卵母細胞和（或）胚胎前需要與患者溝通探討：①生育力保存并不能保證最終的活產(chǎn)，成功率很大程度上取決于年齡及卵巢的反應(yīng)性；②各種輔助生殖的用藥及操作均具有一定的風(fēng)險。在一般人群中，輔助生殖不會增加乳腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。有限的數(shù)據(jù)表明，輔助生殖也不會增加BRCA突變攜帶者乳腺癌及卵巢癌的風(fēng)險，但仍建議控制性超促排卵時應(yīng)聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑或采用微刺激方案等，以最大程度地降低雌二醇水平。

專家組意見：對于有生育需求的BRCA1/2 突變攜帶者，及早轉(zhuǎn)診生殖專家，評估基礎(chǔ)卵巢儲備，充分告知后醫(yī)患雙方共同制定生育力保存的時間和方式。

2）RRSO 后的激素替代治療：自然絕經(jīng)前接受RRSO 或THBSO，意味著提早進入醫(yī)源性絕經(jīng)期，導(dǎo)致多種癥狀，如嚴(yán)重的血管舒縮癥狀、陰道干燥、性功能障礙和認知改變，并可能顯著的影響其生存質(zhì)量。此外，其發(fā)生冠心病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險也會增加。因此，推薦降風(fēng)險手術(shù)后每年1 次盆腔檢查，監(jiān)測CA125水平，鼓勵體育鍛煉，補充鈣元素和維生素D，每隔1～2年進行1 次骨掃描[33]。

激素治療在減輕與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀方面非常有效，但對高風(fēng)險的女性行輸卵管卵巢切除術(shù)后，進行激素治療仍有爭議，主要的顧慮源于激素替代治療可能會進一步提高乳腺癌高危人群的發(fā)病風(fēng)險。尚無研究評估激素治療在因BRCA突變而行預(yù)防性手術(shù)以及LS 女性的安全性數(shù)據(jù)。對于年齡<50 歲的一般人群女性，在子宮切除術(shù)中同時切除卵巢會顯著增加其心血管疾病的風(fēng)險和全因死亡率，應(yīng)綜合考慮利弊。5-羥色胺再攝取抑制劑、α2-腎上腺素受體激動劑、飲食和生活方式改變等可用于改善血管舒縮癥狀。

3.2 針對攜帶致病變異卵巢癌患者的臨床管理方案

3.2.1 針對BRCA突變攜帶者的卵巢癌患者的治療 1）初始治療后維持治療：卵巢癌初始治療達到完全緩解（complete response，CR）/部分緩解（partial response，PR）后給予維持治療可推遲復(fù)發(fā)，改善生存。根據(jù)SOLO-1、PAOLA-1 及PRIMA 等多項Ⅲ期臨床隨機對照試驗的結(jié)論，PARP 抑制劑作為卵巢癌一線維持治療藥物的療效顯著[34]。對于Ⅱ~Ⅳ期初始治療達到CR/PR 的BRCA1/2胚系或體細胞突變卵巢癌患者：①初始化療未聯(lián)合貝伐珠單抗者，可選擇PARP抑制劑維持治療或觀察（Ⅱ期患者）；②初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗者，可選擇貝伐珠單抗+奧拉帕利。PARP抑制劑主要適用于組織學(xué)類型為高級別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌，或BRCA突變的透明細胞癌和癌肉瘤類型。

2）鉑敏感復(fù)發(fā)緩解后的維持治療：根據(jù)study 19、SOLO-2、NOVA 及ARIEL3 等臨床試驗的結(jié)論[35]，對于完成≥2 線含鉑化療達CR/PR 且BRCA突變者，既往未使用過PARP 抑制劑者應(yīng)使用PARP 抑制劑（奧拉帕利、尼拉帕利或盧卡帕利）維持治療，特別是BRCA突變者。而既往使用過PARP 抑制劑或復(fù)發(fā)后用過貝伐珠單抗者再使用PARP 抑制劑的資料有限。

3.2.2 針對卵巢癌患者其他癌癥預(yù)防 遺傳性卵巢癌患者還應(yīng)根據(jù)基因檢測結(jié)果，進行其他癌種的預(yù)防。例如BRCA突變的患者應(yīng)關(guān)注乳腺癌、胰腺癌的預(yù)防；LS 相關(guān)的卵巢癌患者需重視結(jié)腸癌的篩查。

專家共識委員會

名譽組長

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性卵巢癌執(zhí)筆專家

蔡紅兵 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

專家組成員

見《中國腫瘤臨床》2021年第48 卷第2 期

秘書組

見《中國腫瘤臨床》2021年第48 卷第23 期