預(yù)后指數(shù)模型評(píng)價(jià)分化型胃癌根治術(shù)后輔助性化療的應(yīng)用價(jià)值研究*

敖棟基，明 艷，劉 奇，楊正益

(貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 551700)

胃癌為我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,全球范圍每年新發(fā)胃癌近百萬(wàn)例，中國(guó)胃癌每年發(fā)病和死亡例數(shù)分別占全球胃癌發(fā)病和死亡例數(shù)的42.6%和45.0%，居全球胃癌發(fā)病率第5位，病死率第6位[1-3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)分型，將胃癌病理形態(tài)分為分化型(differentiated carcinoma，DCA)和未分化型(undifferentiated carcinoma，UCA),DCA胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總體預(yù)后情況優(yōu)于UCA[4]，而無(wú)論是哪種類型的胃癌,胃癌根治性切除術(shù)仍是首選的治療方法。胃癌預(yù)后較差,即使接受了根治性切除術(shù),術(shù)后仍有50%～70%的患者發(fā)生胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4-5],因此正確有效的輔助性治療對(duì)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移具有非常重要的意義。術(shù)后輔助性化療為目前胃癌術(shù)后應(yīng)用最多的輔助手段,胃癌根治術(shù)后輔助性化療的意義在于術(shù)后殺滅亞臨床癌灶或脫落的癌細(xì)胞，以達(dá)到降低或避免術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的[6]。但是，目前給予胃癌患者輔助性化療仍存在較大爭(zhēng)議，其主要困難在于特定患者的選擇，是否胃癌患者術(shù)后均適合輔助性化療，以及輔助性化療是否會(huì)對(duì)不同患者的遠(yuǎn)期預(yù)后造成影響和使患者生存獲益目前尚處于探索階段，缺乏評(píng)估手段。本研究通過(guò)分析在本院接受胃癌根治術(shù)的178例DCA胃癌患者的臨床病理資料,評(píng)估影響術(shù)后生存情況的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，建立預(yù)測(cè)DCA胃癌根治術(shù)后5年生存情況的預(yù)后指數(shù)(PI)模型，以評(píng)價(jià)DCA胃癌根治術(shù)后輔助性化療的應(yīng)用價(jià)值，為改善手術(shù)療效，以及術(shù)后輔助性治療方法的選擇與改進(jìn)提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2013年12月在本院接受根治性手術(shù)治療的178例DCA胃癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡35～65歲，性別不限；(2)經(jīng)影像和術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為DCA胃癌；(3)初治患者且術(shù)前未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療；(4)按2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]分為Ⅰ～Ⅳ期(M0)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診時(shí)已有胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者。178例患者中男110例(61.8%)，女68例(38.2%)；年齡35～68歲，平均(55±4)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入的所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1治療方法

本研究納入患者的手術(shù)均由本院普通外科醫(yī)師完成，嚴(yán)格遵循腫瘤根治原則，胃癌吻合方式包括畢Ⅰ式吻合、畢Ⅱ式吻合及Rouxen-Y吻合，根據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍分為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的D2胃癌根治術(shù)、D3胃癌根治術(shù)、D1胃癌根治術(shù)及D0胃癌根治術(shù)。

1.2.2隨訪與資料收集

術(shù)后隨訪5年，隨訪終點(diǎn)為患者因胃癌死亡。收集患者臨床病理資料，主要包括年齡、性別、癌胚抗原(CEA)、脈管侵犯、Borrmann分型、腫瘤位置和腫瘤最大徑、術(shù)后病理T分期、術(shù)后病理N分期、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式及術(shù)后化療情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將納入的所有患者根據(jù)臨床病理特征進(jìn)行分組，應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析中的壽命表法計(jì)算中位生存期和1、3、5年累積生存率；采用Log-rank法檢驗(yàn)各組間差異，然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)代入Cox模型進(jìn)行多因素分析，獲得影響患者術(shù)后5年生存情況的獨(dú)立預(yù)后因素；根據(jù)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子結(jié)合其回歸系數(shù)建立PI模型，運(yùn)用受試者工作特征(ROC)曲線獲得PI預(yù)測(cè)模型最佳診斷截點(diǎn)及ROC曲線下面積(AUC)，根據(jù)PI預(yù)測(cè)模型最佳診斷截點(diǎn)將納入的所有患者分為高、低危組；將PI值代入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行單因素分析和多因素校正，Kaplan-Meier生存分析曲線比較不同輔助性化療情況分別在高、低危組的各階段累計(jì)生存率變化情況，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者隨訪結(jié)果

全組DCA胃癌患者術(shù)后年1、3、5年總生存率分別為84.1%、42.4%、21.5%，中位生存時(shí)間為27.8(9.4，44.5)個(gè)月。

2.2 單因素Kaplan-Meier生存分析

結(jié)果顯示，不同年齡、T分期、N分期、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑、脈管侵犯、輔助化療情況DCA胃癌患者術(shù)后1、3、5年累積生存率有明顯差異(P<0.05)，而不同性別、CEA水平、Borrmann分型、手術(shù)類型DCA胃癌患者術(shù)后生存率無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 影響DCA胃癌患者術(shù)后5年生存情況的Kaplan-Meier單因素分析

2.3 多因素Cox回歸分析

以DCA胃癌患者術(shù)后5年內(nèi)死亡作為因變量，剔除輔助性化療這一因素，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量代入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，校正和控制混雜變量后，篩選出對(duì)患者生存情況有明顯影響的4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，即T分期(OR=2.08，95%CI：1.11～3.70)、N分期(OR=2.24，95%CI：1.86～2.97)、腫瘤最大徑(OR=1.87，95%CI：1.61～3.34)、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移(OR=2.68，95%CI：1.29～3.95)是增加患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中T分期每增加1個(gè)等級(jí)患者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.08倍,腫瘤最大徑每增加1 cm患者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加0.87倍；而年齡、脈管侵犯2個(gè)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)未進(jìn)入校正Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，見(jiàn)表2。

表2 影響DCA胃癌患者術(shù)后5年生存情況的Cox多因素分析

2.4 輔助性化療的單因素分析和多因素校正

對(duì)輔助性化療這一指標(biāo)進(jìn)行單因素分析及多因素校正(校正指標(biāo)包括輔助性化療和剔除多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)后剩余的8個(gè)指標(biāo))，分析結(jié)果顯示，在校正的Cox回歸模型中，輔助性化療進(jìn)入到最后的模型，對(duì)生存預(yù)后具有明顯影響，其校正后的OR=0.51,即術(shù)后未行輔助性化療5年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)約為行輔助性化療的1.9倍(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 輔助性化療的單因素分析和多因素校正

2.5 PI模型的建立和多因素校正

根據(jù)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子及其量化權(quán)重(β值)建立PI模型：PI=0.54×X1(T1～2=1，T3=2，T4=3)+0.64×X2(否=0,是=1)+0.42×X3(cm)+0.81×X4(否=0，是=1)，方程中的變量X1、X2、X3、X0分別對(duì)應(yīng)T分期、N分期、腫瘤最大徑、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，PI值的范圍為0.88～5.14，PI模型預(yù)測(cè)術(shù)后5年生存情況的ROC曲線見(jiàn)圖1，AUC為0.835(0.713～0.943)，PI模型最佳診斷截點(diǎn)為1.78，以PI值大于1.78作為判斷患者5年內(nèi)死亡的標(biāo)志，記為高危組，PI值小于或等于1.78作為判斷患者5年內(nèi)存活的標(biāo)志，記為低危組，將PI模型代入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析和多因素校正，最終PI模型成為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，PI值每增加1個(gè)單位該類患者5年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.89倍(P<0.05)，見(jiàn)表4。

圖1 PI模型判斷術(shù)后5年生存預(yù)后的ROC曲線

表4 PI模型的單因素分析和多因素校正

2.6 Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)

Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，低危組化療患者1、3、5年累積生存率分別為100.0%、54.8%、31.5%，中位生存時(shí)間為38.4(16.7，53.5)個(gè)月；非化療患者1、3、5年累積生存率分別為92.6%、47.1%、37.8%，中位生存時(shí)間為32.8(18.1，50.4)個(gè)月，化療與非化療患者1、3、5年累積生存率比較無(wú)明顯差異(χ2=1.53，P>0.05)。高危組化療患者1、3、5年累積生存率分別為85.4%、24.7%、7.9%，中位生存時(shí)間為22.4(8.4，41.3)個(gè)月；非化療患者1、3、5年累積生存率分別為81.3%、0、0，中位生存時(shí)間為10.1(3.5，26.5)個(gè)月，化療患者1、3、5年累積生存率明顯高于非化療患者(χ2=14.83，P<0.05)，見(jiàn)圖2。

A：低危組；B：高危組。

3 討 論

胃癌發(fā)病率和病死率高，預(yù)后差，目前分析影響胃癌預(yù)后的因素已成為研究熱點(diǎn)。已有研究顯示，胃癌預(yù)后與腫瘤大小、腫瘤部位、Borrmann 大體分型、病理類型、分化程度、脈管侵犯、輔助化療、TNM分期、基因?qū)W特性等因素密切相關(guān)[7-10]，但這些因素在疾病預(yù)后中的意義尚存在爭(zhēng)議，可能與試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、各種偏倚等有關(guān)。無(wú)論早期胃癌還是進(jìn)展期胃癌，根治性切除仍是首選的治療方法，合理的淋巴結(jié)清掃聯(lián)合輔助性化療是胃癌根治性手術(shù)的關(guān)鍵，也是影響胃癌患者長(zhǎng)期生存的因素[11-12]。

TNM分期包括腫瘤局部浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，體現(xiàn)了腫瘤負(fù)荷、侵襲潛能及生物學(xué)特性，為國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的影響胃癌患者術(shù)后生存情況的關(guān)鍵因素[13-15]。本研究多因素分析中，T分期和N分期均為影響DCA胃癌根治術(shù)后患者生存情況的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與以上文獻(xiàn)報(bào)道一致。為了更好地反映預(yù)后因素與因變量的關(guān)系,并且使它們之間的關(guān)系量化，將T分期按照等級(jí)變量分為3個(gè)等級(jí)，結(jié)果顯示，T分期每增加1個(gè)等級(jí)患者5年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.08倍。馬海波等[16]分析了309例胃癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移和腫瘤大小也是影響胃癌全切患者術(shù)后生存情況的重要因素。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大徑每增加1 cm患者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加0.87倍，網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移患者5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是非網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移患者的2.68倍，再次證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

術(shù)后輔助性化療的目的在于消滅術(shù)后殘癌灶或癌前病變組織，以達(dá)到預(yù)防余胃新生腫瘤的目的，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的概率，進(jìn)而改善手術(shù)療效，延長(zhǎng)患者生存期[6]。目前多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，術(shù)后輔助性化療可使胃癌患者的生存獲益[17-18]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，化療患者5年累積生存率和中位生存時(shí)間均高于非化療患者；多因素分析顯示，輔助性化療是影響患者5年生存預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。然而，目前胃癌術(shù)后輔助性化療仍缺乏明確的指征和合理使用的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，如何選擇術(shù)后輔助性化療的適用人群，仍是目前亟待解決的問(wèn)題。因此，本研究基于多因素分析得出的4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素并結(jié)合其影響權(quán)重(β值)建立了PI模型，全面綜合地反映了患者臨床病理學(xué)特征(腫瘤負(fù)荷、侵襲潛能和生物學(xué)特性)。將PI模型代入Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，PI值每增加1個(gè)單位，患者術(shù)后5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加1.89倍，對(duì)胃癌術(shù)后患者的生存預(yù)后具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義，具有前瞻性。

根據(jù)PI模型最佳診斷截點(diǎn)，本研究將納入的所有患者分為高危組與低危組，Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于PI值小于或等于1.78的低危組患者,化療者和非化療者1、3、5年的累積生存率無(wú)明顯差異，說(shuō)明術(shù)后輔助性化療并不能給這些患者帶來(lái)明顯的生存獲益，推薦定期隨訪，不予以術(shù)后輔助性化療；而對(duì)于PI值大于1.78的高危組患者,化療者各階段累積生存率明顯高于非化療者，提示術(shù)后輔助性化療可明顯提高5年生存率和生存時(shí)間，為患者帶來(lái)明顯的生存獲益。

綜上所述，臨床上應(yīng)依據(jù)胃癌患者具體情況選擇輔助性化療，制訂個(gè)體化輔助性化療方案，同時(shí)慎重考慮，有的放矢。本研究團(tuán)隊(duì)從臨床病理角度建立PI模型，根據(jù)PI模型最佳診斷截點(diǎn)進(jìn)行分組，以此判斷術(shù)后輔助性化療的適用人群，為術(shù)后實(shí)施輔助性化療提供明確的指征和方向，有助于胃癌術(shù)后輔助性化療在臨床的合理應(yīng)用，但仍需更大樣本的臨床研究和更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。