不同藥物對多囊卵巢綜合征患者糖尿病風險干預的研究進展*

劉其聰，張 瑞，陳 慶，王 璇 綜述，劉東方 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌代謝病科 400010)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)涉及人體多個系統(tǒng)，與糖尿病、腦卒中、冠心病等疾病發(fā)展有一定關系[1]。據統(tǒng)計，19～45歲的中國女性PCOS發(fā)病率高達5.6%[2]。PCOS患者大多數(shù)表現(xiàn)為月經紊亂，高雄激素血征(包括痤瘡、脫發(fā)、多毛)，卵巢多囊樣改變，同時伴有肥胖、胰島素抵抗[3-6]。鹿特丹診斷標準規(guī)定，確診PCOS需滿足以下要求中的任意2條：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)臨床和(或)生化檢測存在高雄激素血癥；(3)婦科彩超提示卵巢多囊樣改變[4]。并且，除外其他類似PCOS的內分泌疾病及其他原因引起的排卵障礙[7]。隨著關于PCOS遠期并發(fā)癥的研究不斷深入，大量研究結果顯示PCOS是發(fā)生糖尿病的危險因素之一[6]。在女性中，PCOS患者糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)及糖尿病的發(fā)病率明顯升高[8]，其中發(fā)生糖尿病的風險是普通人的2～5倍[9]。PCOS患者的治療費用中，與糖尿病相關的費用占比超過40%[10]。PCOS患者常伴有胰島素抵抗及其代償性高胰島素血癥，這使其發(fā)生IGT和糖尿病的風險增加[7]。因此，對于PCOS患者的管理重點不應局限于生育需求，還需要關注遠期發(fā)生糖尿病的風險及預防措施。早期發(fā)現(xiàn)并通過生活方式干預及藥物治療，可以預防或延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[11]。本文重點對不同藥物在PCOS患者糖尿病風險干預的研究進行綜述，以期為藥物研究和臨床診療提供依據。

1 PCOS患者發(fā)生糖尿病的危險因素

國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)將PCOS列為與糖尿病密切相關的危險因素之一[10]。PCOS患者發(fā)生糖尿病的危險因素很多，肥胖、胰島素抵抗是其主要因素；此外，年齡、糖尿病家族史、高雄激素水平、妊娠期糖尿病史、高腰臀比、高三酰甘油等也可在一定程度上增加PCOS患者發(fā)生糖尿病的風險。故早期對PCOS患者予以及時干預，可減少其發(fā)生空腹血糖受損、IGT甚至糖尿病的風險[12]。

1.1 肥胖

很大一部分PCOS患者存在超重、肥胖或中央型肥胖的問題。研究表明，PCOS患者IGT及糖尿病的患病率與體重指數(shù)(BMI)呈正相關[13]。BMI>30 kg/m2的PCOS患者，從正常葡萄糖耐量發(fā)展為IGT和糖尿病的風險增加了4倍[11]。肥胖在胰島素抵抗和高胰島素血癥的發(fā)生、發(fā)展甚至惡化的過程中有很大影響[14]。此外，中央型肥胖也是產生胰島素抵抗較為重要的因素。體形消瘦的PCOS患者若腹部脂肪較多，也具有較高的發(fā)生胰島素抵抗的風險[6]。

1.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素[13]，而大多數(shù)PCOS患者存在胰島素抵抗。并且，PCOS患者胰島素抵抗程度通常較重，這使得其發(fā)生IGT和糖尿病的風險較普通人增加[7]。有學者認為，胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥可能增強機體雄激素活性，高水平的雄激素又可能通過改變人體代謝進一步加重胰島素抵抗，從而形成一個惡性循環(huán)[15]。一項系統(tǒng)性綜述表明，PCOS患者存在固有的胰島素敏感性降低，除外BMI和年齡因素的影響后，PCOS患者的胰島素敏感性降低27%；此外，BMI的增加可加劇PCOS患者的胰島素抵抗[16]。

2 PCOS患者的糖尿病預防措施

根據2018年關于PCOS的評估和管理的國際循證指南，生活方式干預是超重和肥胖PCOS患者的主要初始治療策略。健康的飲食和規(guī)律的運動是延緩和減少PCOS患者糖尿病發(fā)生的有效手段[4]。當生活方式干預療效不達標，必要時啟動藥物治療對PCOS患者的糖尿病風險進行干預。

2.1 生活方式干預

生活方式干預是PCOS的一線治療方法[17]，包括飲食和運動。生活方式干預可以降低循環(huán)中的雄激素水平，提高性激素結合球蛋白水平，增加胰島素敏感性，有效降低胰島素水平，從而達到減輕體重、改善中央型肥胖和胰島素抵抗的目的[7]。其中，SMART(specific，measurable，achievable，realistic，timely)模式，即明確性、衡量性、可實現(xiàn)性、相關性及時限性，可以幫助患者更加有效地實現(xiàn)減肥目標[4]。研究發(fā)現(xiàn)，地中海飲食(mediterranean diet，MD)模式對PCOS患者具有一定的益處，其有助于緩解炎癥狀態(tài)，有效改善胰島素抵抗和降低高雄激素水平。有證據表明，MD與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病的風險呈負相關[16]。此外，運動可明顯提高胰島素抵抗人群的胰島素敏感性，其主要通過減輕體重，降低循環(huán)胰島素水平和β細胞負荷，進而增加胰島素敏感性[18]。

2.2 藥物治療

生活方式干預是PCOS管理的首選，但其治療持續(xù)性較差。因此，藥物治療成為PCOS患者的另一有效選擇。目前，臨床上已進行了一系列關于藥物對PCOS患者糖尿病風險干預的研究，主要包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs)、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs)、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑、奧利司他等。

2.2.1二甲雙胍

二甲雙胍是目前PCOS患者糖尿病風險干預的首選藥物，其通過增加外周組織對胰島素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉對葡萄糖的攝取和利用，降低血清胰島素水平，從而改善胰島素抵抗[19-20]。PCOS管理指南建議對IGT或對生活方式改變無反應的糖尿病患者使用二甲雙胍治療[21]，可使PCOS患者在體重、激素和代謝等方面獲益。對于部分在治療過程中需二甲雙胍與口服避孕藥(oral contraceptive，OCP)聯(lián)用的PCOS患者，二甲雙胍可以抵消OCP對血糖狀態(tài)的負面影響[22]。但是，由于目前大多數(shù)二甲雙胍的治療性研究規(guī)模較小，藥物使用時間相對較短，缺乏可靠、全面、長期的臨床數(shù)據，暫不能判定二甲雙胍在治療PCOS相關糖代謝異常的確切療效，需要更大規(guī)模的前瞻性隨機臨床試驗進一步探索[21]。

2.2.2TZDs

TZDs為胰島素增敏劑，其進入細胞通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ結合，進而與視黃醇類X受體形成復合物，促進某些胰島素敏感基因的表達，從而調節(jié)糖脂代謝，增加脂肪細胞的葡萄糖攝取和脂肪生成，降低脂肪酸水平[23]。TZDs主要通過減少外周脂肪細胞的脂肪分解及調整脂肪從中心向外周的重新分布[20]，有效改善胰島素抵抗，降低胰島素水平，進而有效降低血糖水平[7]。此外，TZDs還可以改善肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性，保護胰島β細胞[23]。研究發(fā)現(xiàn)，TZDs在改善胰島素抵抗方面較二甲雙胍獲益更多[19]，但對體重有不良影響，會導致PCOS患者體重增加，這在一定程度上限制了TZDs的使用[20]。但是，鑒于TZDs在糖代謝改善中的作用，TZDs仍然具有較高的臨床價值。一項關于吡格列酮(目前臨床上使用較為廣泛的一種TZDs)為期6個月的研究指出，雖然TZDs增加了PCOS患者的BMI和體脂率，但其顯著降低了IGT的發(fā)生率，其中40%的PCOS合并IGT患者在治療后糖代謝紊亂得到了改善[23]。

2.2.3GLP-1RAs

GLP-1RAs可有效改善胰島素抵抗，從而達到降低血糖的目的，對PCOS患者的代謝異常具有良好的治療效果[22]。其主要作用在于有效減輕PCOS患者體重。研究發(fā)現(xiàn)，回腸內L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)與受體結合之后，具有促進胰島β細胞增殖分化及胰島素分泌的作用，同時還能延遲胃排空。GLP-1RAs還能有效改善肝臟及脂肪組織對胰島素的敏感性，促進葡萄糖攝取，進而達到改善胰島素抵抗的目的。相較于二甲雙胍，GLP-1RAs在改善胰島素敏感性、減少BMI及腹圍方面更加有效。所以，對于肥胖且同時伴有胰島素抵抗的PCOS患者，GLP-1RAs是一種較優(yōu)的選擇[19，24]。當二甲雙胍不能有效控制血糖時，GLP-1RAs可作為一種有效的替代藥物[24]。美國和歐盟已批準利拉魯肽(目前臨床上使用比較廣泛的一種GLP-1RAs)作為減肥藥物使用，其在改善肥胖、可持續(xù)性、耐受性和安全性上有很大優(yōu)勢。使用20周后，利拉魯肽比奧利司他或單純的飲食和運動能更有效地減輕體重，但30%～50%的患者服用GLP-1RAs后會出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應[25]。此外，雖然GLP-1RAs減重效果顯著，但部分PCOS患者會出現(xiàn)停藥后體重反彈。有學者針對這一問題進行了研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者使用GLP-1RAs減重后，暫停用藥，立即予以西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療可有效預防體重反彈[26]。另外，在使用GLP-1RAs期間需避孕，同時其治療費用相較于其他類型的藥物偏高[20]。

2.2.4DPP4抑制劑

DPP4廣泛分布在細胞表面，使一些生物活性肽失去活性，如腸促胰島素激素和GLP-1。DPP4抑制劑可以增加患者體內的GLP-1，有效刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，從而改善血糖水平[27]。雖然目前二甲雙胍仍是PCOS患者糖尿病風險干預的首選藥物，但部分患者因胃腸道不良反應不能耐受。近期的一項為期12周的前瞻性隨機對照研究顯示，西格列汀(目前臨床上使用比較廣泛的一種DPP4抑制劑)能有效改善不能耐受二甲雙胍的肥胖型PCOS患者的β細胞功能，有效降低其向IGT和糖尿病的轉化[18]。因此，使用DPP4抑制劑治療肥胖型PCOS患者，可以有效降低血糖和減輕體重。此外，DPP4抑制劑還可以通過增強GLP-1軸適當延遲胃排空，抑制腸道脂肪吸收，促進脂肪組織的分解；同時，增加骨骼肌中脂肪酸的氧化，從而有效防止體重反彈和內臟脂肪組織增加[18]。美國一項關于PCOS的雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉試驗表明，西格列汀能夠有效減少PCOS患者的內臟脂肪，降低口服葡萄糖耐量試驗后的血糖水平[28]。與單純生活方式相比，DDP4抑制劑作為生活方式干預的補充，可能對二甲雙胍不耐受PCOS患者的糖耐量狀態(tài)、體重維持、身體組成，甚至雄激素水平都有有益的影響[18]。但是，目前關于DPP4抑制劑治療PCOS的資料有限，治療仍處于試驗階段[28]。

2.2.5SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，進而增加尿糖分泌，最終達到降糖減重的目的[29]。這種作用機制是非胰島素依賴性的，不會增加低血糖的發(fā)生風險，提高了一定的用藥安全性[30]。在動物模型中，SGTL2抑制劑還被證實可通過促進脂肪分解、脂肪酸氧化和脂肪組織褐變，降低體重和減少脂肪含量[30]。有學者對超重和肥胖型PCOS患者進行了一項長達12周的恩格列凈(目前臨床上使用比較廣泛的一種SGLT2抑制劑)與二甲雙胍療效對比臨床試驗，恩格列凈組在降低體重、BMI、腰臀比及全身脂肪方面均有顯著效果，但在胰島素抵抗和雄激素水平方面二者未見明顯差異[30]。由于目前SGLT2抑制劑上市時間較短，關于其治療PCOS的研究仍較少。在臨床推廣使用SLGT2抑制劑治療PCOS前，還需要更多的相關研究予以驗證。

2.2.6奧利司他

奧利司他是一種有效的羧基酯脂肪酶抑制劑，其通過抑制胃和胰腺的羧基酯脂肪酶活性，抑制食物中三酰甘油的轉化，從而減少脂質的吸收，達到減重目的[31-32]。對許多肥胖型PCOS患者而言，長期堅持嚴格限制飲食和鍛煉十分困難。奧利司他可以顯著且持續(xù)地降低PCOS患者BMI，對PCOS患者的糖尿病風險也具有較好的干預作用。此外，奧利司他聯(lián)合低熱量飲食對肥胖PCOS患者減重效果更明顯[31]。有證據表明，與二甲雙胍相比，奧利司他在降低超重或肥胖PCOS患者BMI，改善胰島素抵抗方面具有相似的作用[6，32]，并且奧利司他在減輕體重方面較二甲雙胍更勝一籌[32]。但也有研究指出，在排除體重改變這一變量的影響后，雖然奧利司他顯著降低了低密度脂蛋白和三酰甘油水平，提高了高密度脂蛋白水平，但對于胰島素和空腹血糖水平沒有明顯改善作用[31]。此外，奧利司他也可能引起一定的胃腸道不良反應，如厭油、腹瀉、腹脹等[6]，但較二甲雙胍更輕，并且通常會隨著奧利司他的持續(xù)治療而逐漸消失。因此，相較于二甲雙胍，PCOS患者可能對奧利司他具有更好的耐受性和依從性[32]。

3 PCOS患者預防糖尿病的監(jiān)測與隨訪

PCOS患者發(fā)生糖尿病的風險較普通人群更高。IDF建議對糖尿病進行早期篩查和治療，以降低疾病的發(fā)病率和病死率[10]。PCOS協(xié)會建議，雄激素過多和口服葡萄糖耐量試驗正常的PCOS患者，應至少每2年篩查1次，如果出現(xiàn)其他PCOS相關危險因素，則篩查頻率應更高；若存在IGT，應至少每年篩查1次，評估其發(fā)展成糖尿病的風險[33]。

4 小 結

PCOS患者發(fā)生糖尿病的風險明顯升高。雖然生活方式干預是PCOS患者的一線治療方法，但是其可行性較差，導致血糖控制欠佳。選擇合適的藥物干預治療，可以有效減輕體重，改善胰島素抵抗，從而改善患者血糖水平，減少糖尿病發(fā)生風險，提高PCOS患者的生活質量。目前相關藥物對PCOS患者糖尿病風險干預的研究仍然較少，部分藥物治療過程中可能出現(xiàn)一些胃腸道不良反應，需要更多的研究為臨床診療提供依據。