營養(yǎng)治療在胰腺癌患者圍術期的應用研究進展*

熊 普，張尊月 綜述，王昆華，3△ 審校

(1.國家衛(wèi)生健康委毒品依賴和戒治重點實驗室，昆明醫(yī)科大學，昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸與疝外科，昆明 650032；3.云南省消化疾病防治工程技術研究所，昆明 650032)

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)胰腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國胰腺癌發(fā)病率和病死率分別居國內(nèi)所有癌癥發(fā)病和死亡的第8位和第6位[1]。胰腺癌大部分發(fā)生在胰頭部(也稱胰頭癌)，因早期患者的癥狀和體征并不明顯，當出現(xiàn)臨床癥狀時大多進入了中晚期。胰腺癌患者一方面由于腫瘤壓迫和侵襲等因素，導致消化道、膽管及胰管的狹窄和消化液分泌不足，引起對食物的消化、吸收能力不足；另一方面，胰腺癌細胞的高代謝及應激狀態(tài)導致機體營養(yǎng)代謝紊亂，產(chǎn)生腫瘤惡病質(zhì)，使患者出現(xiàn)厭食、惡心、腹瀉、肌肉消耗等癥狀，易導致患者攝食能力降低[2]；此外，對于可切除和交界性可切除胰腺癌的治療是以手術切除為主，術前新輔助治療和術后輔助治療為輔的綜合治療模式，但切除部位處在食物流動、消化液排出和手術重建的關鍵位置[3-4]。所以胰腺癌患者在圍術期易發(fā)生營養(yǎng)不良問題。

營養(yǎng)作為人類生命活動的物質(zhì)基礎，其在整個生命周期中的重要性毋庸置疑。營養(yǎng)治療手段主要包括腸內(nèi)營養(yǎng)(口服、管飼)和腸外營養(yǎng)(靜脈營養(yǎng))。相對腸外營養(yǎng)而言，腸內(nèi)營養(yǎng)較符合正常進食生理情況，有助于維持腸道黏膜屏障的生理結(jié)構(gòu)和功能完整性，減少感染并發(fā)癥及降低費用[5]，對腸內(nèi)營養(yǎng)的選擇包括標準腸內(nèi)營養(yǎng)和免疫腸內(nèi)營養(yǎng)。在機體胃腸道功能正常且沒有禁忌證的情況下，一般首選腸內(nèi)營養(yǎng)治療。當存在嚴重腸道功能不全或腸內(nèi)營養(yǎng)治療無法維持營養(yǎng)狀態(tài)時應考慮腸外營養(yǎng)治療[6]。全腸外營養(yǎng)治療適用于患者不能攝食或存在超高代謝情況下，需要長期的營養(yǎng)支持，通過全靜脈途徑能得到足夠的營養(yǎng)素支持并維持機體良好的營養(yǎng)狀況[7]。

1 胰腺癌患者圍術期的全面性營養(yǎng)評估

目前對惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良的診斷施行三級診斷，即營養(yǎng)篩查、營養(yǎng)評估及綜合評價[8]。其中科學、可靠、適用的營養(yǎng)篩查和評估工具是營養(yǎng)治療中的重要環(huán)節(jié)，胰腺癌患者圍術期的全面性營養(yǎng)評估對其預后至關重要。作者認為這些營養(yǎng)評估主要包括術前營養(yǎng)風險篩查、評估與綜合評價，圍術期動態(tài)營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測及根據(jù)患者不同營養(yǎng)狀態(tài)適時調(diào)整治療方案等。

營養(yǎng)風險篩查2002(NRS-2002)量表是目前臨床最常用的評估量表，具有良好的臨床適用性，用于預測成年住院患者(包括癌癥患者)術后發(fā)病率具有高靈敏度和特異度。NRS-2002總評分大于或等于3分即可認為患者存在營養(yǎng)風險，需要制訂營養(yǎng)治療計劃。但營養(yǎng)不良風險篩查則是通過營養(yǎng)不良通用篩查工具(MUST)、營養(yǎng)不良篩查工具(MST)及營養(yǎng)風險指數(shù)(NRI)來區(qū)分有無營養(yǎng)不良風險和風險程度；對于營養(yǎng)不良的篩查通常是通過理想體重、理想體重丟失率及體重指數(shù)，并評價其嚴重程度[8]?；颊咧饔^整體評價(PG-SGA)是目前針對腫瘤患者設計的腫瘤特異性營養(yǎng)評估工具，其可為腫瘤患者提供有用的預后信息[9]。同時，對臨床醫(yī)生預測患者入院時的預后和決定后續(xù)的治療干預有較大參考價值。PG-SGA也是美國營養(yǎng)師協(xié)會(ADA)推薦用于腫瘤患者營養(yǎng)評價的首選方法[10]。此外，對患者病史、體格檢查、實驗室檢查等結(jié)果的綜合評價也是必不可少的。其中，針對腫瘤患者營養(yǎng)與預后提出了中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)、控制營養(yǎng)狀況評分(CONUT)[11]和預后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)[12]。骨骼肌減少癥和肌少癥性肥胖是可切除胰腺癌患者術后預后不良的獨立危險因素[13]，故單純采用量表評估可能存在不足。目前，對于住院和術后恢復期患者的營養(yǎng)評估還可采用人體成分分析儀，其運用生物電阻抗分析法，可全面分析機體內(nèi)部身體組成、肌肉質(zhì)量及內(nèi)臟脂肪等測量指標并實現(xiàn)全面營養(yǎng)素的相關實驗室檢測。

2 胰腺癌患者術前營養(yǎng)治療的重要性

我國2018年版《胰腺癌診療規(guī)范》指出，對可切除胰腺癌和交界性可切除胰腺癌的患者提倡先行術前新輔助治療的治療模式[14]。但基礎營養(yǎng)狀態(tài)是胰腺癌患者完成輔助化療的主導因素[15]，營養(yǎng)不良可能會降低患者對術前新輔助治療的耐受性[16]。術前新輔助治療作為綜合治療方案中不可或缺的一部分，其為縮小腫瘤及獲得手術治療時機提供保障。對胰腺癌患者進行術前新輔助治療會加重其營養(yǎng)不良的風險，影響術后恢復[17]。給予口服腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可通過增加脂肪量和(或)維持接受化療的胰腺癌和膽管癌患者(特別是第1周期的患者)的身體組成來改善營養(yǎng)狀況，減輕疲勞癥狀[18]。

營養(yǎng)不良也被認為是影響外科手術結(jié)果的重要危險因素之一[19]。對胰腺癌患者進行術前營養(yǎng)支持是為了預防或減輕患者的惡病質(zhì)，使其能更好地耐受手術和加速術后康復。研究表明，術前存在營養(yǎng)狀態(tài)不好及骨骼肌減少癥的患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率高[20-21]；術前存在營養(yǎng)狀況不好的患者術后胰瘺的發(fā)生率也明顯升高。通過術前予以腸內(nèi)免疫營養(yǎng)能調(diào)節(jié)前列腺素E2的產(chǎn)生和T淋巴細胞增殖分化，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生并防止淋巴細胞數(shù)量減少[22]。給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可以很好地調(diào)節(jié)炎性反應和增強全身免疫[23]。術前給予口服免疫營養(yǎng)制劑對營養(yǎng)狀況良好的胰十二指腸切除術患者也是有效的，有助于減小術后感染并發(fā)癥的發(fā)生風險和縮短住院時間[24]。但一項隨機雙盲研究表明，給予術前免疫營養(yǎng)治療對于患者術后細胞因子的表達和感染并發(fā)癥的發(fā)生率沒有明顯影響[25]。雖然各研究結(jié)果不一致，但隨著對患者術前營養(yǎng)狀況與不良預后結(jié)局密切關系的了解，臨床上也越來越重視對營養(yǎng)不良患者進行術前營養(yǎng)治療。

3 胰腺癌患者術后的營養(yǎng)治療

胰腺癌常用的標準術式為胰十二指腸切除術(Whipple術)，行此術式時，手術還包括胰頭、膽囊、十二指腸、胃遠端部分和部分膽總管的切除，同時行胃-空腸吻合術、胰管-空腸或胰管-胃吻合術、膽管-空腸吻合術。腫瘤的根治性切除聯(lián)合圍術期全身治療是目前治療可切除和交界性可切除胰腺癌的最佳和唯一方法[3]。胰腺作為體內(nèi)同時具有內(nèi)、外分泌功能的腺體之一，其內(nèi)分泌的胰島素是機體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素，外分泌的胰液參與脂肪消化。術后早期需要及時評估胰腺內(nèi)外分泌功能的狀態(tài)，由于患者術后胰腺功能不全和攝食量不足，容易出現(xiàn)蛋白質(zhì)-能量不良的風險，對于此類患者的營養(yǎng)治療目標是防止胰腺的進一步損傷，減少脂肪瀉和糾正營養(yǎng)不良。

胰腺外分泌替代治療與患者的術后生存率密切相關[26]。臨床上對胰腺外分泌功能不全的診斷通常較為困難，當懷疑患者存在胰腺外分泌功能不全時，積極進行胰酶替代治療被認為是可行的[27]。適當劑量的胰酶補充對胰腺外分泌功能不全患者充分消化和吸收營養(yǎng)至關重要，可在改善腸道功能、減少腹瀉、脂肪溢漏及提高術后生活質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用[4]。對于術后補充胰酶的患者可不考慮其對脂肪的攝入量，并在進食的同時給予胰酶補充劑。

手術創(chuàng)傷可導致機體的應激反應，引發(fā)激素分泌和代謝紊亂，將對機體全身和局部產(chǎn)生重要影響，手術創(chuàng)傷與機體的分解代謝、免疫抑制和切口愈合不良等密切相關[28]。研究表明，術后腸內(nèi)營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)支持在改善營養(yǎng)狀況方面有優(yōu)勢，其中免疫腸內(nèi)營養(yǎng)比標準腸內(nèi)營養(yǎng)和全腸外營養(yǎng)都更具有優(yōu)勢[29]。同時診療規(guī)范指出，根治性胰腺癌術后患者若無禁忌證，手術切除加術后輔助化療是標準的治療方案[14]，而術后營養(yǎng)狀態(tài)不佳將影響輔助治療結(jié)果[30]。術后早期(24～48 h內(nèi))口服喂養(yǎng)對大多數(shù)患者都是安全可行的，并推薦考慮根據(jù)患者的耐受程度可逐漸增加攝入量[31]。

近年來，以高脂肪/碳水化合物比、蛋白質(zhì)和其他合適營養(yǎng)素組成的生酮飲食在抗癌方面的研究越來越多，生酮飲食作為一種潛在的輔助癌癥治療方法，不僅可以限制腫瘤細胞對葡萄糖的攝取利用，還可為正常組織提供能量底物[32]。生酮飲食作為一種安全的方法可增加胰腺癌患者術后能量和營養(yǎng)攝入，并在沒有增加消化系統(tǒng)并發(fā)癥的情況下，可誘導代謝狀態(tài)的改變和改善臨床參數(shù)，提高術后患者的飲食依從性、滿意度及攝食量[33]。

4 術后主要并發(fā)癥

胰瘺和胃排空延遲是胰十二指腸切除術后的主要并發(fā)癥。據(jù)報道，圍術期清蛋白比率(術后第1天清蛋白水平/術前清蛋白水平)與術后胰瘺的發(fā)生率相關[34]。腸內(nèi)營養(yǎng)治療刺激胰液分泌，可能導致發(fā)生胰瘺的風險增加，這是目前術后腸內(nèi)營養(yǎng)爭論的問題之一。多機構(gòu)隨機對照研究結(jié)果表明，術后早期口服營養(yǎng)補充并不會增加術后胰瘺的風險[35-36]。加速康復外科理念認為，患者術后宜早期進食，對于腸內(nèi)營養(yǎng)不能滿足需求或存在并發(fā)癥不能行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者可結(jié)合腸外營養(yǎng)[37]。目前，聯(lián)用生長抑素在降低術后胰瘺發(fā)生率的作用尚無一致結(jié)論[31]，對已發(fā)生術后胰瘺的情況，作者認為充分且有效的引流是患者恢復的關鍵，同時營養(yǎng)治療將有助于患者恢復。

大多數(shù)胰腺癌術后的胃排空延遲屬于功能性疾病，故臨床上主要采取非手術治療[38]。部分術后胃排空延遲患者存在厭食情況，作者認為與患者進行有效溝通和刺激患者食欲十分必要，建議早期可經(jīng)口腔進行咀嚼預防口腔黏膜炎，做到少食多餐，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可刺激腺體的內(nèi)分泌和外分泌功能。另外，食糜成分直接接觸胃腸道，可刺激胃腸道的神經(jīng)調(diào)節(jié)促進其功能恢復。

5 小 結(jié)

科學的營養(yǎng)篩查和合理的營養(yǎng)治療有助于緩解患者病情，提高療效，降低并發(fā)癥發(fā)生率，加速康復及改善預后。積極主動且有針對性的營養(yǎng)治療應成為癌癥治療的一個重要組成部分[9]。腸道作為機體攝取食物、吸收營養(yǎng)素及參與免疫調(diào)節(jié)的重要器官，維持其正常的生理功能對機體是至關重要的。目前，對胰腺癌患者術后早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療的研究大多是回顧性研究，仍缺乏大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)支持，隨著研究的深入，術后早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療或許將成為一種常規(guī)方法。在未來的臨床工作中，需要注重個體化治療，對所有患者進行精準營養(yǎng)篩查、檢測及干預措施三位一體的標準流程，根據(jù)不同營養(yǎng)狀況、不同疾病的患者選擇合適的精準營養(yǎng)治療方案，尤其對于合并其他慢性疾病的患者應注意營養(yǎng)制劑及營養(yǎng)治療途徑的選擇等。