符合內(nèi)鏡下切除絕對適應(yīng)證的早期胃癌非治愈性切除的危險(xiǎn)因素分析*

李貞娟，丁 輝，周炳喜，李曉芳，李修嶺，楊玉秀

(河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科，鄭州 450003)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指僅局限于胃黏膜層或黏膜下層，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為治療EGC的首選方法[1]?！吨袊缙谖赴┖Y查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年，長沙)》[2]將ESD治療的適應(yīng)證分為絕對適應(yīng)證和相對適應(yīng)證。多種方法如窄帶成像技術(shù)、放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等可幫助術(shù)前評估病變的浸潤深度和分化程度[3]。遺憾的是，術(shù)前評估的準(zhǔn)確性并非100%，部分病變最終切除后病理評估仍為非治愈性切除。因此，有必要對非治愈性切除的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以指導(dǎo)臨床更加謹(jǐn)慎地選擇內(nèi)鏡下切除EGC病例。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月本院內(nèi)鏡中心術(shù)前符合內(nèi)鏡切除適應(yīng)證并接受ESD治療的EGC患者278例，包含283個病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)EGC內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證[2]，即病變最大徑小于或等于2 cm、未合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；(2)病變均經(jīng)ESD治療且被成功剝離；(3)術(shù)后病理診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變或EGC；(4)病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病變最大徑大于2.0 cm者；(2)病變合并潰瘍者；(3)術(shù)后病理證實(shí)為未分化型者；(4)病例資料不完整者。排除112例，包含117個病灶。最終納入166例，包含166個病灶。166例患者術(shù)前均無內(nèi)鏡下手術(shù)禁忌證，術(shù)前充分告知患者ESD的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，所有患者簽署知情同意書。根據(jù)病變內(nèi)鏡下切除后病理評估結(jié)果將患者分為治愈性切除組(n=144)和非治愈性切除組(n=22)，均為浸潤深度超過黏膜下淺層(SM1)的病變，無側(cè)切緣陽性，無脈管浸潤。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1儀器與試劑

GIF-Q260J電子胃鏡、注射針、Dual刀、IT-2刀、三角刀、止血鉗(日本Olympus公司)，金屬夾(南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司)，高頻電切裝置及APC300氬離子凝固器(德國ERBE公司)；生理鹽水、亞甲藍(lán)、1∶1000 0腎上腺素等藥品。

1.2.2術(shù)前準(zhǔn)備

對術(shù)前活檢提示為EGC的病變再次進(jìn)行內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(NBI)檢查，放大觀察評估病變性質(zhì)及浸潤深度等。行CT檢查了解病變侵犯深度及有無局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，必要時(shí)可采用超聲內(nèi)鏡檢查了解腫瘤局部侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。術(shù)前常規(guī)抽血檢查并進(jìn)行麻醉評估排除麻醉禁忌證。長期服用抗血小板藥物及抗凝藥物的患者，應(yīng)在心血管內(nèi)科醫(yī)師指導(dǎo)下，術(shù)前停服該類藥物1周?；颊咝g(shù)前禁食8 h及以上，禁水2 h及以上。

1.2.3ESD操作步驟

所有操作均由具有5年以上ESD操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。(1)標(biāo)記：常規(guī)入鏡后分別在白光及NBI下仔細(xì)觀察病變，再次確定病變部位、性質(zhì)及范圍。用dual刀在距離病變周圍約0.5 cm處對病變進(jìn)行環(huán)周標(biāo)記。(2)黏膜下注射：用注射針于病變標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)黏膜下注射腎上腺素生理鹽水+亞甲藍(lán)溶液，使病變充分抬舉。(3)切開及剝離：在透明帽輔助下，用dual刀沿病變標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)切開病變邊緣后，結(jié)合IT-2刀或三角刀黏膜下注射腎上腺素生理鹽水+亞甲藍(lán)溶液，同時(shí)對病變進(jìn)行逐漸剝離，直至病變被完整剝離，剝離過程中如有出血，先用生理鹽水沖洗，尋找出血點(diǎn)，然后采用電刀、止血鉗等對出血點(diǎn)進(jìn)行充分止血。(4)創(chuàng)面處理：病變完整剝離后將病變?nèi)〕?。用止血鉗對血管斷端及裸露血管進(jìn)行嚴(yán)密止血。

1.2.4標(biāo)本處理

將病變用大頭針固定于平板上，測量病變大小，并將其用甲醛溶液固定，連同病理申請單送病理檢查。

1.2.5術(shù)后處理

術(shù)后患者給予禁食、禁飲3～5 d，常規(guī)靜脈抑酸、止血、補(bǔ)液及營養(yǎng)支持治療。密切觀察患者生命體征及有無穿孔、發(fā)熱、腹痛等并發(fā)癥。術(shù)后第3、6、12、24個月進(jìn)行隨訪，復(fù)查胃鏡或CT了解有無局部復(fù)發(fā)、殘留及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1內(nèi)鏡下指標(biāo)

病變內(nèi)鏡下大體形態(tài)按照巴黎分型[4]進(jìn)行分類?？煞譃?型：隆起型(0-Ⅰ)、表淺型(0-Ⅱ)和凹陷型(0-Ⅲ)；其中表淺型又可分為3種亞型：表淺隆起型(0-Ⅱa)、表淺平坦型(0-Ⅱb)和表淺凹陷型(0-Ⅱc)；腫瘤在胃內(nèi)的位置分為胃上部、胃中部和胃下部3個部分；記錄病變最大徑。

1.3.2病理學(xué)指標(biāo)

腫瘤侵犯深度為腫瘤浸潤最深處，需在電子顯微鏡下測量腫瘤組織侵襲到黏膜下層(submucosa,SM)浸潤最深處距黏膜肌的深度。如果測量深度小于500 μm，則記錄為SM1，若浸潤深度大于或等于500 μm，記錄為SM2[5]。治愈性切除[6]：病灶整塊切除，垂直切緣與水平切緣陰性、浸潤深度不超過SM1及脈管無腫瘤細(xì)胞浸潤。非治愈性切除：除治愈性切除以外的EGC的內(nèi)鏡下切除。胃癌的病理組織學(xué)類型根據(jù)日本胃癌研究會1998年修訂的第13版胃癌規(guī)約[7]，將胃癌分為一般型和特殊型。一般型包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌(高分化型、中分化型)、低分化腺癌(實(shí)性型、非實(shí)性型)、印戒細(xì)胞癌和黏膜腺癌；特殊類型包括鱗腺癌、鱗癌、類癌和其他不能分類的癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 EGC患者一般資料及臨床病理特征

166例EGC患者，男114例(68.7%)，女52例(31.3%)，男女比例為2.19∶1.00，發(fā)病年齡28～76歲，平均(53.11±12.30)歲。病變位置位于胃上部、中部和下部，分別為23例(13.8%)、54例(32.5%)和89例(53.6%)；內(nèi)鏡下大體類型為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa者50例(30.1%)，其他類型116例(69.9%)；整塊切除153例(92.2%)，分塊切除13例(7.8%)；病變最大徑平均為(1.38±0.40)cm；病變最大徑大于或等于1.5 cm者32例(19.3%)，<1.5 cm者134例(80.7%)；浸潤深度為黏膜層(M)、SM1、SM2者分別為146例(88.0%)、9例(5.4%)和11例(6.6%)；病變分化程度為高分化者141例(84.9%)、中分化者25例(15.1%)；術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生出血38例(22.9%)、穿孔2例(1.2%)。

2.2 兩組臨床病理特征比較

兩組在病變大體類型、病變最大徑、病變分化程度、是否整塊切除上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在性別、年齡、病變位置比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治愈性切除組浸潤深度全部為M層，而非治愈性切除組浸潤深度為M、SM1和SM2者分別為2例(9.1%)、9例(40.9%)和11例(50.0%)，見表1。

表1 兩組臨床病理特征比較

2.3 非治愈性切除影響因素的多因素logistic回歸分析

為消除各單個因素間的交互作用和混雜影響，以是否治愈性切除作為因變量(是=1，否=0)，將治愈性切除組與非治愈性切除組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及結(jié)合專業(yè)知識可能影響非治愈性切除的變量作為自變量納入多因素分析，包括病變位置、病變大體類型、是否整塊切除、病變最大徑、病變分化程度5個自變量。結(jié)果顯示，符合內(nèi)鏡下切除絕對適應(yīng)證的EGC發(fā)生非治愈性切除與病變大體形態(tài)為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa(OR=0.367，P=0.026)、病變最大徑大于或等于1.5 cm(OR=0.080，P=0.004)和病變分化程度為中分化(OR=0.530，P=0.036)有關(guān)，而與病變位置(OR=1.357，P=0.543)、是否整塊切除(OR=0.972，P=0.063)無關(guān)，見表2。

表2 非治愈性切除影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討 論

隨著ESD技術(shù)的發(fā)展，其治療EGC的適應(yīng)證不斷地調(diào)整、擴(kuò)大[8-9]。其相對適應(yīng)證[2]包括：(1)病變最大徑大于2 cm，無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；(2)病變最大徑小于或等于3 cm，有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；(3)病變最大徑小于或等于2 cm，無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；(4)病變最大徑小于或等于3 cm，無潰瘍的分化型淺層黏膜下癌；(5)除外以上條件的EGC，伴有一般情況差、外科手術(shù)禁忌證或拒絕外科手術(shù)者可視為ESD相對適應(yīng)證。對于一些術(shù)前無法確定浸潤深度的病變，目前認(rèn)為可行診斷性切除以達(dá)到準(zhǔn)確評估的目的[10-12]。但是，無論哪種類型的EGC，治愈性切除仍是評判ESD治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。尤其是對于被認(rèn)為是ESD絕對適應(yīng)證的EGC，仍有一部分病變未達(dá)到治愈性切除，本研究重點(diǎn)分析了這類病變非治愈性切除的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，病變的大體形態(tài)，尤其是Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa型的病變是發(fā)生非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。國外有研究顯示，非平坦型的病變是EGC發(fā)生SM浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[13]，這與本研究結(jié)果有一定的一致性，可能與EGC的發(fā)生特點(diǎn)有關(guān)。無論是Ⅱa+Ⅱc型還是Ⅱc+Ⅱa型，Ⅱc型多與病變的浸潤性生長有關(guān)[14]。另外，就病變分化程度而言，中分化是非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示，一些伴有低分化成分的混合型EGC是發(fā)生黏膜下層浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而中分化則常與混合型EGC相關(guān)[15-16]。本研究納入的中分化病變均為中分化為主的混合型病變。然而，在這些病變中，只有5例內(nèi)鏡下活檢時(shí)病理診斷為包含中分化的混合型病變，其余均為中分化的病變，但有部分病變提示存在黏膜下層的浸潤。因此，術(shù)前活檢病理及術(shù)前精查評估不能完全排除病變黏膜下層浸潤的可能。本研究顯示，非治愈性切除的第3個獨(dú)立危險(xiǎn)因素為病變最大徑大于或等于1.5 cm。而病變的位置與非治愈性切除無明顯相關(guān)性。錢斌等[6]分析了影響EGC內(nèi)鏡治愈性切除的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示病灶最大徑大于3.0 cm、伴有潰瘍形成是影響EGC內(nèi)鏡下治愈性切除的危險(xiǎn)因素。該文章納入的患者為絕對適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證的病例，和本研究納入的病例范圍不同。是否整塊切除在單因素分析時(shí)顯示兩組間存在明顯差異，提示分塊切除可能是影響非治愈性切除的危險(xiǎn)因素，但經(jīng)多因素分析去除相關(guān)混雜因素后，分塊切除并不是非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能為本研究所納入的病變最大徑較小(≤2.0 cm)，較病變最大徑大者操作相對簡單，整塊切除率高。因此，即使為分塊切除，基底切緣和側(cè)切緣仍為陰性，不影響非治愈性切除率。本研究選擇符合內(nèi)鏡下切除絕對適應(yīng)證的EGC病例進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，旨在為內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行EGC的內(nèi)鏡下治療時(shí)提供一定的參考，切勿把EGC絕對適應(yīng)證和治愈性切除畫等號，對每例患者的選擇均應(yīng)慎重[17]。

本研究有一定的局限性。首先，本研究樣本量較小且為單中心研究；其次，本研究為回顧性分析，無法對患者進(jìn)行長期的隨訪觀察，進(jìn)一步了解患者的生存情況；再次，本研究所納入的影響因素不夠全面，可能對危險(xiǎn)因素的判斷有一定影響，尤其是前面提到的可能作為危險(xiǎn)因素的分塊切除。因此，本研究所得結(jié)論尚需大樣本多中心前瞻性研究進(jìn)一步論證。

綜上所述，本研究針對目前ESD治療的絕對適應(yīng)證的病變發(fā)生非治愈性切除的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，病變大體形態(tài)為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa、病變最大徑大于或等于1.5 cm和病變分化程度為中分化是符合內(nèi)鏡下切除絕對適應(yīng)證的EGC非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前進(jìn)行充分的評估，嚴(yán)格把握內(nèi)鏡下治療的適應(yīng)證，并充分參照上述3個危險(xiǎn)因素，將有助于更準(zhǔn)確地把握內(nèi)鏡下切除的病例選擇，從而提高治愈性切除率。