血清醛固酮水平對持續(xù)性心房顫動患者首次導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

楊文武，寧 彬

心房顫動(房顫)作為最嚴重的房性心律失常，是腦卒中和血栓栓塞的重要危險因素，導(dǎo)管消融相對于抗心律失常藥物能更明顯降低患者的心血管疾病住院率及腦卒中發(fā)生率[1]。近年來導(dǎo)管消融在改善患者癥狀及維持竇性心律方面優(yōu)于傳統(tǒng)抗心律失常藥物，得到了廣泛的認可[2]。持續(xù)性房顫定義為持續(xù)時間超過7 d的房顫，其電生理及病理生理學(xué)機制較為復(fù)雜且尚未完全闡明。目前，導(dǎo)管消融術(shù)式在日臻完善，但持續(xù)性房顫的晚期復(fù)發(fā)率相對于陣發(fā)性房顫仍較高[3]。尋找合適的生化標志物預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)及提供術(shù)前干預(yù)方案以降低消融術(shù)后復(fù)發(fā)率是當前研究的熱點。醛固酮有獨立于高血壓致心肌纖維化的作用，通過促進結(jié)構(gòu)改變誘發(fā)房顫[4]。醛固酮與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)關(guān)系研究較少。本文旨在分析術(shù)前血清醛固酮水平與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系，并闡述可能的相關(guān)機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)選取2018-10～2019-09住院首次接受射頻消融治療的持續(xù)性房顫患者51例為研究對象，其中男25例，女26例，年齡(63.53±8.02)歲。納入標準：(1)研究對象均滿足持續(xù)性房顫的相關(guān)診斷標準，且有射頻消融指征[5]。(2)18歲<年齡<75歲，首次接受導(dǎo)管消融。(3)均無器質(zhì)性心臟病，且左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%。(4)均簽署知情同意書。排除標準：(1)經(jīng)食管超聲顯示左心房及左心耳血栓形成，且有抗凝禁忌患者。(2)未控制的甲狀腺功能異常。(3)嚴重的肝、腎功能不全及感染性疾病。(4)服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑類藥物。

1.2術(shù)前準備 (1)完善術(shù)前檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、大生化、甲狀腺功能、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP)、體表及動態(tài)心電圖檢查，術(shù)前1 d行心臟彩超及經(jīng)食管超聲心動圖檢查；醛固酮測定(普食)，立位10點采血。(2)所有患者均口服抗凝藥至少3周，并保持國際標準化比值在2.0～3.0之間。(3)術(shù)前停用抗心律失常藥物至少5個半衰期，不包括胺碘酮。

1.3導(dǎo)管消融 選擇右側(cè)股靜脈在局麻下穿刺置入鞘管，送入10極電極導(dǎo)管至冠狀竇，后置入2枚長鞘(圣尤達，SL0)，穿房間隔2次，穿刺成功后首劑予肝素100 IU/kg，術(shù)中每小時靜脈通路追加肝素1 000 IU。后分別置入高密度標測導(dǎo)管(強生公司)及冷鹽水灌注大頭電極(強生公司)，在電生理導(dǎo)航三維標測系統(tǒng)(強生公司)指導(dǎo)下進行肺靜脈及左房建模，術(shù)中利用逐點消融法進行環(huán)肺靜脈電隔離，終點為肺靜脈與左心房形成雙向阻滯，必要時加做線性消融(頂部加底部線、二尖瓣峽部線、三尖瓣峽部線等)，若未能轉(zhuǎn)復(fù)成功則行電復(fù)律。消融功率35～40 W、消融指數(shù)(Ablation Index,AI)值350～500，溫度上限43 ℃，時間20～30 s。鹽水灌注速度23 ml/min。

1.4術(shù)后處理及隨訪 (1)觀察患者血壓、心電圖及有無胸悶氣喘等癥狀。術(shù)后服用胺碘酮3個月，繼續(xù)服用抗凝藥物2個月，對于房顫血栓危險度評分≥2分患者推薦長期抗凝。(2)術(shù)后電話及門診隨訪1年，隨訪至少4次(1、3、6、12個月)，每次行常規(guī)心電圖檢查，術(shù)后6個月及12個月行動態(tài)心電圖檢查。患者疑似有房顫癥狀時立即就近行心電圖檢查。房顫復(fù)發(fā)：消融術(shù)后3個月后發(fā)生的房顫、房撲、房速，持續(xù)時間>30 s。術(shù)后3個月為“空白期”，3個月內(nèi)的復(fù)發(fā)不計入總復(fù)發(fā)率內(nèi)。根據(jù)房顫是否復(fù)發(fā)，分為未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組。

1.5觀察指標 詳細記錄兩組患者一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、房顫病程、煙酒史、高血壓病史、糖尿病史等，記錄患者心臟超聲射血分數(shù)。術(shù)前血清醛固酮水平、NT-proBNP，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，檢測儀器和試劑為羅氏公司Elecsys 2010全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與試劑盒。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較 術(shù)后隨訪1年，入選的51例患者，復(fù)發(fā)19例，復(fù)發(fā)率為37.3%。復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者在性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、射血分數(shù)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在房顫病程、血清醛固酮、NT-proBNP方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2影響術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析結(jié)果 logistic回歸分析結(jié)果顯示血清醛固酮較高(OR=1.037,95%CI：1.011～1.064,P=0.005)、房顫病程較長(OR=1.163,95%CI：1.037～1.305,P=0.010)、NT-proBNP較高(OR=1.012,95%CI：1.002～1.022,P=0.014)是持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。見表2，3。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 研究變量及賦值

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3術(shù)前血清醛固酮水平預(yù)測復(fù)發(fā)的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清醛固酮水平預(yù)測持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積為0.752，95%CI為0.611～0.862,P<0.001。術(shù)前血清醛固酮水平最佳截斷值為136.43 ng/dl，此值預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)靈敏度為84.2%，特異度為56.3%。見圖1。

圖1 術(shù)前血清醛固酮水平與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的ROC曲線圖

3 討論

3.1房顫在20歲以上的人群發(fā)病率達3%[6]，射頻消融是一種通過消除起始病灶而建立的房顫治療方法，作為一項有創(chuàng)性的治療手段，其存在的嚴重并發(fā)癥有心包填塞、心房食管瘺、中風(fēng)、假性動脈瘤、感染及出血等，相關(guān)報道顯示有高達6%的患者發(fā)生了并發(fā)癥[7]。因此，術(shù)前篩查高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者至關(guān)重要，不僅能幫助患者減少不必要的手術(shù)花費及創(chuàng)傷，而且可以降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率。持續(xù)性房顫發(fā)生的電生理機制及病理生理學(xué)機制目前形成部分共識，房顫的發(fā)作需要觸發(fā)機制，而維持需要相應(yīng)的基質(zhì)，其觸發(fā)機制為肺靜脈異常電活動，維持機制目前的理論假說主要包括多發(fā)子波折返、局灶激動、轉(zhuǎn)子樣激動學(xué)說等，病理生理學(xué)上的改變主要是心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)[5]。當前持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)后的高復(fù)發(fā)率與目前對房顫機制認識不充分有著密切的關(guān)系。

3.2醛固酮主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成及分泌，主要促進腎小管保鈉排鉀，維持水電解質(zhì)平衡，另外血管、心臟等組織也能合成醛固酮，以自分泌或旁分泌的方式參與機體的病理、生理過程[8]。當醛固酮過高時，可引起靶器官的突出損害，與心血管重構(gòu)、血管再狹窄、高血壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[9]。原發(fā)性醛固酮增多的患者房顫的發(fā)病率及風(fēng)險較高，相關(guān)研究進一步證實在原發(fā)性醛固酮增多的患者中進行腎上腺切除術(shù)后新發(fā)房顫的風(fēng)險明顯降低[10]。對于心房的電生理改變是血液動力學(xué)變化造成的還是直接醛固酮作用的結(jié)果一直存有爭議。為研究醛固酮對心房結(jié)構(gòu)和電生理的影響不依賴負荷的作用，Reil等[11]將滲透性微型泵植入8周大的大鼠皮下，8周后進行表面心電圖檢查，房顫的誘導(dǎo)和記錄體內(nèi)心房壓，后對心房組織進行組織學(xué)分析，在醛固酮泵入的大鼠中，心房成纖維細胞和間質(zhì)膠原增加，心房肌細胞肥大，該試驗得出醛固酮可引起以心房纖維化、心肌細胞肥大和收縮障礙為特征的房性心律失常，由于血流動力學(xué)在該模型中未發(fā)生改變，因此將房性心律失常直接歸咎于醛固酮的直接作用。另外，醛固酮作為主要的離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)心臟離子電流，誘導(dǎo)心肌細胞發(fā)生明顯的電生理變化，從而引起心律不齊[12]。醛固酮顯著降低血清鉀水平到較低的正常范圍，一般來說降低血清鉀水平會降低細胞靜息膜電位，從而有利于自動去極化的發(fā)生。醛固酮另一方面可導(dǎo)致心肌纖維化。心肌纖維化的出現(xiàn)是結(jié)構(gòu)重塑的標志，其在房顫中作用已經(jīng)得到廣泛的認可，在體外的大鼠心臟中醛固酮可增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分泌，誘導(dǎo)心肌成纖維細胞增殖和分化[13]。另外醛固酮可增加促炎基因的表達水平，如環(huán)氧合酶-2、骨橋蛋白、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶，已知這些因素會引起氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激參與醛固酮引起的心肌重構(gòu)已被許多實驗證實[14,15]。醛固酮與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，確切的機制仍需進一步的基礎(chǔ)研究證實。近年來相關(guān)的上游干預(yù)研究越來越多，Takemoto等[16]在綿羊模型中關(guān)于依普利酮的研究結(jié)果顯示，醛固酮受體拮抗劑可減輕心肌的纖維化和心房擴張，減輕房顫的負擔，并延長了26%的動物向持續(xù)性房顫的過渡時間，但不影響導(dǎo)致房顫的心房電重構(gòu)及房顫的持續(xù)狀態(tài)。目前關(guān)于在房顫患者消融術(shù)后應(yīng)用醛固酮受體阻滯劑的療效尚無統(tǒng)一結(jié)論，需要進一步的多中心、大規(guī)模的臨床試驗來驗證，目前的研究熱點仍聚焦在房顫的上游治療藥物的研究，期待在本研究的基礎(chǔ)上，在后期相關(guān)藥物干預(yù)試驗中有更大進展。

3.3本研究結(jié)果顯示51例患者經(jīng)過1年的隨訪，復(fù)發(fā)19例，復(fù)發(fā)組的術(shù)前血清醛固酮水平較未復(fù)發(fā)組高，且是持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。使用生化標志物間接反映心臟纖維化在操作上簡單易獲取、經(jīng)濟上相對便宜，但易受全身病理改變的影響，相關(guān)研究水平呈現(xiàn)較大的差異，可能與酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)技術(shù)的局限性有關(guān)[17]。本研究存在的局限性為在納入研究對象時排除已知的先天性心臟病及高血壓導(dǎo)致的肥厚性心臟病等超聲手段可檢測的結(jié)構(gòu)性心臟病，而冠心病作為中老年人常見疾病，受試驗條件限制，未對所有患者行冠脈動脈血管成像檢查排除冠狀動脈疾病，可能導(dǎo)致試驗結(jié)果有所偏倚。該研究隨訪時間短、樣本量相對較少，后續(xù)還需多中心、大樣本的研究進一步驗證。

綜上所述，術(shù)前血清醛固酮水平可獨立預(yù)測持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)，根據(jù)術(shù)前的血清醛固酮水平提前制定更合理的治療策略以及進行術(shù)后的提前干預(yù)以降低復(fù)發(fā)率。