2型糖尿病患者腎功能損傷程度與新發(fā)急性缺血性腦卒中的關(guān)系

張涵劉學煥包翠萍李晶龍丁換娜劉筠

1 天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2 天津市人民醫(yī)院

腎臟是2 型糖尿病（T2DM）并發(fā)癥易累及的器官之一，20%～40%的T2DM 患者伴有不同程度的腎損傷［1］。除腎臟外，T2DM 患者的中樞神經(jīng)病變也較常見［2］，其中缺血性腦卒中相較于出血性腦卒中發(fā)生率更高［3］。腎損傷是否會增加T2DM 患者急性缺血性腦卒中（AIS）的發(fā)生風險，目前尚在研究之中［4-5］。本研究根據(jù)頭部MRI資料評價T2DM患者新發(fā)AIS的情況，探討T2DM患者不同腎功能損傷程度與AIS發(fā)生風險及發(fā)生部位的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2016 年7 月—2019 年9 月收治的T2DM 患者的臨床資料。納入標準：頭顱MRI 檢查次數(shù)及對應(yīng)時間的住院次數(shù)均≥2次，且臨床資料和MRI資料完整；隨訪時間≥6 個月；AIS 的發(fā)生時間確切；無腫瘤、腦外傷、腦炎及血管炎。共納入269 例患者，其中男164 例、女105 例，中位年齡65 歲。根據(jù)血清血肌酐水平計算腎小球濾過率（eGFR），eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）為腎功能正常，60～＜90 mL/（min·1.73 m2）為CKD 1～2 期，30～＜60 mL/（min·1.73 m2）為CKD 3 期，＜30 mL/（min·1.73 m2）為CKD 4～5 期。根據(jù)腎功能情況將患者分為腎功能良好組（腎功能正常和CKD 1～2期患者）、CKD 3 期組、CKD 4～5 期組。腎功能良好組181 例，男113 例、女68 例，吸煙87 例、飲酒53 例，合并高血壓149例，有腦梗死病史69例；CKD 3期組65例，男35 例、女30 例，吸煙27 例、飲酒11 例，合并高血壓61 例，有腦梗死病史27 例；CKD 4～5 期組23例，男16 例、女7 例，吸煙13 例、飲酒8 例，合并高血壓22 例，有腦梗死病史5 例。三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較見表1。CKD 3期組年齡高于腎功能良好組（P＜0.05），CKD 4～5 期組與腎功能良好組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CKD 4～5 期組糖尿病程較腎功能良好組長（P＜0.05），合并高血壓人數(shù)較腎功能良好組多（P＜0.05）。三組性別、BMI、吸煙、飲酒、TC、TG、LDL-C、HDL-C、腦梗死病史比較差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較［±s/M（Q）］

表1 三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較［±s/M（Q）］

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1.2 新發(fā)AIS 檢查方法 癥狀發(fā)作72 h 內(nèi)，采用Siemens Skyra 3.0 T（20 通道頭頸聯(lián)合線圈）或Philips Achieva 1.5 T（16 通道頭頸聯(lián)合線圈）超導(dǎo)型磁共振掃描儀進行頭顱MRI檢查。由2名有經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師根據(jù)腦小血管病專家診治共識標準進行盲法圖像評價［6］。評價內(nèi)容包括新發(fā)AIS 和陳舊性缺血性腦卒中。新發(fā)AIS梗死灶在DWI上表現(xiàn)為高信號，表觀擴散系數(shù)（ADC）圖像對應(yīng)部位表現(xiàn)為低信號；陳舊性缺血性腦卒中病灶在T1WI上表現(xiàn)為低信號，T2WI為高信號，DWI 為低信號，ADC 圖像對應(yīng)部位表現(xiàn)為高信號。本研究以首次入院MRI 檢查發(fā)現(xiàn)AIS 或陳舊性腦梗死視為有腦梗死病史，以MRI 圖像出現(xiàn)AIS 病灶視為結(jié)局指標，隨訪結(jié)束。AIS 病灶數(shù)量分為單發(fā)（1 個）和多發(fā)（病灶數(shù)目≥2個），大小分為小梗死灶（病灶最大直徑＜1.0 cm）和大梗死灶（病灶最大直徑≥1.0 cm），部位分為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉、島葉。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；若不滿足χ2檢驗條件，則采用Fisher 確切概率法。采用單因素（模型1）及多因素（模型2）Cox回歸分析模型分析不同程度腎功能受損的T2DM 患者AIS 的發(fā)生風險，調(diào)整因素包括年齡、性別、BMI、糖尿病病程、高血壓、吸煙、飲酒、TC、TG、HDL-C、LDLC、腦梗死病史。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死整體情況 所有入組對象中，新發(fā)AIS 58 例（21.56%），陳 舊 性 缺 血 性 腦 卒 中101 例（37.55%）。新發(fā)AIS 患者中，單發(fā)22 例、多發(fā)36例，大梗死灶14例、小梗死灶44例，病灶位于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)14 例、丘腦4 例、腦干15 例、小腦13 例、額葉20例、顳葉9例、頂葉14例、枕葉12例、島葉2例。

2.2 腎功能損傷程度與新發(fā)AIS 發(fā)生風險的關(guān)系 單因素分析結(jié)果顯示，與腎功能良好組比較，CKD 3 期組、CKD 4～5 期組AIS 發(fā)生風險無明顯變化（P 分別為0.222、0.195）。經(jīng)調(diào)整年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病程、吸煙、飲酒、TC、TG、HDLC、LDL-C、腦梗死病史后，與腎功能良好組比較，CKD 4～5 期組發(fā)生AIS 的風險增加（HR=3.229，95%CI為1.224～8.522，P=0.018）。見表2。

2.3 腎功能損傷程度與AIS 病灶大小及數(shù)量的關(guān)系 單因素分析結(jié)果與多因素分析結(jié)果均顯示，與腎功能良好組相比，CKD 3 期組、CKD 4～5 期組新發(fā)AIS 病灶大小及數(shù)量均無統(tǒng)計學差異（P 均＞0.05）。見表2。

表2 不同程度腎損傷的T2DM患者AIS發(fā)生風險、病灶大小及數(shù)量的單因素和多因素分析結(jié)果

2.4 腎功能損傷程度與新發(fā)AIS 病灶位置的關(guān)系 腎功能良好組新發(fā)AIS 35 例，CKD 3 期組為17例，CKD 4～5 期組為6 例。其中發(fā)生在額葉者占比最高（34.48%），其次為腦干（25.86%）、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)（24.14%）、頂葉（24.14%）。在腎功能良好組，額葉新發(fā)AIS 的比例最高（34.29%）；在CKD 3 期組，腦干新發(fā)AIS 的比例最高（47.06%）；在CKD 4～5期組，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和額葉新發(fā)AIS 的比例最高（50.00%）。其中AIS 發(fā)生在雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和腦干的比例三組之間比較有差異，CKD4～5 期組雙側(cè)基底節(jié)區(qū)發(fā)生AIS 的比例較高（P＜0.05），CKD 3 期組腦干發(fā)生AIS 的比例較高（P＜0.05）。病灶位于丘腦、小腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉和島葉的比例三組之間差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 不同腎功能T2DM患者隨訪期間新發(fā)AIS病灶位置比較［例（%）］

3 討論

T2DM 可引起內(nèi)皮功能障礙，其并發(fā)癥可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給患者自身和家庭帶來沉重負擔。目前，對于伴有腎臟損傷的T2DM 患者發(fā)生腦部病變的風險差異鮮有關(guān)注。有學者認為，在糖尿病人群中，腎功能是否損傷對腦血管疾病的發(fā)生風險沒有顯著影響［7］；另有研究認為，T2DM 的低eGFR 與AIS 的不良預(yù)后相關(guān)［4］。因此，積極探索T2DM 腎損傷程度與AIS發(fā)生風險的關(guān)系有重要意義。

研究顯示，在亞洲普通人群中，當eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）時，eGFR與AIS之間可能存在劑量反應(yīng)關(guān)系，基線eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者發(fā)生AIS 的風險較eGFR 正常者高出43%，低eGFR 可視為AIS 風險增加的標志［8］。一項針對18～98 歲普通人群的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基線時有蛋白尿比無蛋白尿的研究對象發(fā)生AIS 的風險更高［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD 4～5期的透析患者在1個月內(nèi)發(fā)生AIS且死亡的人數(shù)是eGFR 正常透析患者的5倍以上［10］，這表明腎功能異常會加速AIS 的發(fā)生發(fā)展進程。從發(fā)病嚴重程度來看，eGFR降低的患者相較于腎功能正常者更易發(fā)生致命性AIS［8］。國外研究發(fā)現(xiàn)，腎功能受損會增加1型糖尿病患者AIS的風險［11］，糖尿病伴有腎功能損傷的存在可被視為1型糖尿病患者腦小血管病嚴重程度的指標［12］；而對于T2DM 伴有腎損傷患者的AIS 發(fā)生情況的關(guān)注相對較少?；谥暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，腎損傷對于AIS 的發(fā)生和發(fā)展是獨立危險因素，因此，若T2DM 患者伴有嚴重腎損傷，相較于沒有腎損傷的患者發(fā)生AIS 的風險可能更高。本研究中所有入組對象隨訪時間均在6 個月以上，并且在隨訪期間腎功能情況相較于基線情況未發(fā)生明顯改變，每位入組對象根據(jù)其MRI 檢查可以明確其AIS 的發(fā)生時間點，經(jīng)多因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)伴有CKD 4～5 期的T2DM 患者發(fā)生AIS 風險較高。LUO 等［4］評估了不同eGFR 與AIS 相關(guān)臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)在T2DM 患者中，伴有CKD 3 期以上是T2DM 患者發(fā)生AIS、AIS 復(fù)發(fā)及AIS 復(fù)發(fā)后死亡的獨立危險因素，推測CKD 與T2DM 的結(jié)合對于AIS 的發(fā)生與惡化起到了促進作用。本研究結(jié)果與其一致。而另一項研究則認為，即使是輕度的腎損傷也是患者AIS發(fā)生和預(yù)后較差的獨立預(yù)測因子［8］。

既往5 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與基線情況相比，出現(xiàn)新發(fā)小梗死灶的T2DM 患者都有蛋白尿增多的情況，調(diào)整危險因素后得出結(jié)論腎損傷是導(dǎo)致T2DM患者出現(xiàn)小梗死灶的獨立危險因素［13］。但本研究結(jié)果顯示，與腎功能良好組相比，CKD 3 期組和CKD 4～5 期組在AIS 病灶大小方面差異沒有統(tǒng)計學意義，這可能與分組標準和選擇人群特征不同有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病伴有腎功能損傷的人群中，多發(fā)的腔隙性梗死較常見，并且多發(fā)的腔隙性梗死與AIS的發(fā)生相關(guān)［14］，但糖尿病腎損傷與AIS發(fā)生數(shù)量的直接關(guān)系鮮有文獻報道。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3 期組和CKD 4～5 期組在隨訪期間出現(xiàn)多發(fā)AIS 的HR值均大于1，說明兩組均有發(fā)生AIS 的風險，但二者之間的差異沒有統(tǒng)計學意義，這可能與入組對象的臨床特征和用藥不同有關(guān)。

針對伴有腎損傷的T2DM 患者AIS 發(fā)生部位的既往研究相對較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，有慢性腎病的患者更易發(fā)生位于小腦與腦干大腦前循環(huán)的AIS［15］。本研究結(jié)果顯示，CKD 4～5期組在雙側(cè)基底節(jié)區(qū)發(fā)生AIS的比例較高，CKD 3期組在腦干發(fā)生AIS的比例較高，這與之前研究有相似之處。伴有CKD 4～5期的T2DM患者易患AIS的機制可能是CKD 4～5期患者腎臟損傷較為嚴重，若進行透析治療則會導(dǎo)致腦灌注減少，而腎功能異常和T2DM 本身導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥，這些臨床效果較差的危險因素可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能和舒張功能受損，從而加速動脈粥樣斑塊形成，若發(fā)生在腦部血管，則加速了AIS 的發(fā)生與發(fā)展［14，16］。

綜上所述，T2DM 患者中腎功能損傷與AIS風險增加相關(guān)且不同程度腎損傷新發(fā)AIS 的部位存在差異；通過血肌酐值計算得到的腎小球濾過率評估腎功能損傷程度預(yù)測T2DM 患者的AIS 發(fā)生風險具有一定的臨床價值。本研究的局限性在于：首先，由于本研究整體樣本量不大，且入組條件必須滿足有≥2次住院史且MRI及臨床資料齊全，導(dǎo)致CKD 4～5期組的比例較小，無法進行嚴格的匹配設(shè)計；其次，本研究中三組年齡和T2DM 病程的差異會影響研究結(jié)果，雖然在統(tǒng)計方法上應(yīng)用了多因素分析盡可能降低對結(jié)果的影響，但這個影響仍然無法完全避免。因此在下一步需要進行前瞻性研究，擴大樣本量，從而更深入地了解伴有腎損傷的T2DM 患者腦卒中發(fā)生情況。