利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病患者療效及其血清S100B蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶變化*

范 靜，徐 靜，袁 雪

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是因嚴(yán)重肝臟疾病所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，腦功能代謝紊亂，引起意識障礙、行為失常、昏迷，甚至死亡[1]。目前，臨床多以藥物治療HE患者。乳果糖為臨床應(yīng)用較廣泛的治療藥物，可促進腸道代謝產(chǎn)物排出體外，并降低氨的產(chǎn)生。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)[2,3]單一使用乳果糖治療HE患者效果并不理想。利福昔明是一種不易誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生的半合成廣譜抗微生物制劑，可調(diào)整腸道微生態(tài)，影響炎癥因子和膽汁酸水平。應(yīng)用利福昔明可治療HE患者，療效較好[4]。本研究應(yīng)用利福昔明聯(lián)合乳果糖治療HE患者，觀察了療效及其對血清S100B蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2019年6月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化并發(fā)HE患者74例，男40例，女34例；年齡31～67歲，平均年齡為(49.3±5.4)歲。符合2013年發(fā)布的《中國肝性腦病診治共識意見》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明確的肝性腦病誘因，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害表現(xiàn)，血氨異常升高和肝功能相關(guān)指標(biāo)的異常。其中I期30例，II期39例，III期5例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神或心理疾病史、癲癇、阿爾茨海默癥、伴其他腦部疾病而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損、存在嚴(yán)重的心、肺、腎等器質(zhì)疾病、酗酒或近1月內(nèi)服用過鎮(zhèn)靜劑、合并艾滋病或惡性腫瘤等消耗性疾病、對利福昔明或乳果糖過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組37例和對照組37例，兩組患者性別、年齡、肝性腦病分期等一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者腸內(nèi)營養(yǎng)、預(yù)防感染、維持水電解質(zhì)平衡和護肝治療，同時給予不間斷低流量吸氧，控制蛋白質(zhì)攝入量。對有腦水腫明顯患者，給予甘露醇降顱壓。在對照組，給予乳果糖口服溶液(四川健能制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103621)10 mL經(jīng)胃管注入或口服，3次/d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上予以利福昔明干混懸劑(山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113423)0.2 g經(jīng)胃管注入或口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療1周。

1.3 檢測指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-α，TNF-)和白介素-8(interleukin-8，IL-8)水平(南京卡米洛生物工程有限公司)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清S100B蛋白、NSE和血漿β-內(nèi)啡肽 (β-endorphin，β-EP)水平(上海透景生命科技股份有限公司)；使用全自動生化分析儀檢測血氨水平(武漢三豐醫(yī)療設(shè)備有限公司)。

1.4 認(rèn)知功能檢測 應(yīng)用數(shù)字連接試驗(number connection test,NCT)和數(shù)字符號試驗(digital symbol，DS)評價認(rèn)知功能。NCT用時越短，DS評分(0～90分)越高，認(rèn)知水平越高[6]。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組生存31例(83.8%)，顯著高于對照組【23例(62.1%)，P<0.05】。

2.2 兩組血清炎癥因子和神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療后，觀察組血清炎癥因子和神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)和血氨水平比較 治療后，觀察組血清ALT和血氨水平顯著低于，而血清ALB水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 兩組血清炎癥因子和神經(jīng)損傷指標(biāo)水平比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)和血氨水平比較

2.4 兩組認(rèn)知功能比較 在治療后，觀察組NCT時間顯著短于對照組，而DS評分顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組認(rèn)知功能評分比較

3 討論

HE為各種急慢性肝功能損害所致的臨床最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，且治療藥物眾多，包括乳果糖、支鏈氨基酸、非吸收性抗生素等，但目前尚無特效的治療藥物，多行誘因控制及癥狀緩解治療[7,8]。HE屬于臨床危重癥，研究發(fā)現(xiàn)患者常出現(xiàn)血氨水平異常升高、腸道菌群失調(diào)、消化道應(yīng)激性潰瘍出血等。因此，在采用乳果糖降低血氨水平的同時予以腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑也成為了治療HE患者的選擇方法之一[9]。目前，國內(nèi)外研究[10,11]肯定了應(yīng)用微生態(tài)制劑對HE患者的治療效果，但尚無有關(guān)應(yīng)用微生態(tài)制劑治療HE的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且微生態(tài)制劑種類較多，選擇有一定的困難。利福昔明是為低吸收量的抗微生物制劑，對腸內(nèi)細(xì)菌過度繁殖和腸道動力紊亂所引起的肝臟損傷的抑制效果顯著。

在HE患者發(fā)病后，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致內(nèi)毒素生成增多，加之腦細(xì)胞受損后易誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致CRP、TNF-α和IL-8等炎癥因子的異常分泌，后者又反過來加重對腦細(xì)胞和腸道粘膜的損傷，使得神經(jīng)損傷加重，造成血清S100B、NSE和β-EP水平增加，故積極控制炎癥應(yīng)激反應(yīng)亦是控制HE病情發(fā)展的關(guān)鍵之一[12,13]。非氨基糖苷類半合成抗菌藥物利福昔明由利福霉素衍生而來，在母體分子利福霉素的結(jié)構(gòu)上增加了吡啶環(huán)，難以通過正常腸黏膜被吸收入血，而對具有肝臟疾病的患者而言，血漿利福昔明濃度可比健康受試者高10～20倍左右，口服腸道黏膜吸收后能不可逆地結(jié)合細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶的β-亞單位，有效抑制腸道細(xì)菌增殖，緩解局部炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子和脂多糖等水平，可延緩肝臟損傷的進程，促進機體代謝趨于正常，而減少對腦組織造成的損傷，降低血清S100B、NSE和β-EP水平[14,15]。故而，本研究治療后，觀察組患者血清CRP、TNF-α、IL-8、S100B、NSE和β-EP水平均顯著低于對照組，提示加用利福昔明治療，療效肯定。

氨中毒是HE的主要發(fā)病機制之一。對于藥物性肝損傷、病毒性肝炎、原發(fā)性肝癌、肝硬化等肝功能受損患者，氨的代謝能力會下降，可致腦能量代謝異常，干擾中樞的興奮性，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞而損傷神經(jīng)功能，誘發(fā)HE的發(fā)生[16,17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者肝功能指標(biāo)如ALT和血氨水平顯著低于對照組，而血清ALB水平顯著高于對照組。分析原因為乳果糖口服后在腸腔內(nèi)酸性環(huán)境下發(fā)酵而加速腸道蠕動，縮短了糞便在腸腔內(nèi)的停留時間，亦可降低結(jié)腸內(nèi)的pH值，腸道嗜堿性細(xì)菌的生長受限，使得蛋白質(zhì)分解減少，氨的生成和吸收均減少，可有效降低血氨水平[18]。利福昔明的使用可改變腸道菌群組成、代謝，改善腸道粘膜屏障功能、抑制內(nèi)毒素血癥和促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等，降低血清ALT水平，提高蛋白水平，有效改善肝功能。此外，利福昔明可有效殺滅腸道中具有生氨作用的細(xì)菌，進而減少氨的生成。利福昔明可減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等所致的腸源性毒素的積累，減輕腦水腫的產(chǎn)生，延緩HE病情的發(fā)展[19,20]。故而，治療后，觀察組NCT顯著短于對照組，而DS評分則顯著高于對照組?；颊呱裰巨D(zhuǎn)清，尿量顯著增多，提示利福昔明聯(lián)合乳果糖治療可能具有一定的協(xié)同作用，能有效改善HE患者的認(rèn)知功能，縮短神志轉(zhuǎn)清醒的時間，促進了患者的轉(zhuǎn)歸，但其具體作用機制還有待進一步研究。

綜上所述，利福昔明聯(lián)合乳果糖治療HE患者可有效抑制機體的炎癥反應(yīng)，改善肝功能，亦可減輕神經(jīng)功能損傷，提高認(rèn)知功能，縮短神志轉(zhuǎn)清醒時間，促進患者轉(zhuǎn)歸，值得臨床進一步研究。由于肝性腦病的基礎(chǔ)疾病，即肝硬化的病變程度不同，合并癥不同，肝功能狀態(tài)不同，并發(fā)HE的機會和程度都可能不同。對于昏迷患者如何正確的執(zhí)行醫(yī)囑，有序安排復(fù)雜的治療藥物，讓藥物發(fā)揮最大的作用，也需要醫(yī)護人員的精心努力，才能獲得良好的效果。