聚乙二醇與乳果糖治療肝性腦病患者療效和安全性的Meta分析

曾 嬌，郭貴海

肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是由肝功能不全和/或門體分流引起的腦功能障礙，表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)或精神異常，從亞臨床改變到昏迷的臨床疾病[1]。在肝硬化患者中,有30%～40%會(huì)出現(xiàn)顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)，它是患者入院和醫(yī)療資源使用的主要原因之一。有HE病史的患者存在病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究估計(jì)，隨著OHE發(fā)作次數(shù)的增加其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)上升23%。由于HE不是一種同質(zhì)性的疾病，常常伴有非特異性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和伴隨性疾病，因而對這些患者的治療變得困難[2-4]。有研究表明，聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)對肝硬化并發(fā)HE患者的治療表現(xiàn)出積極的效果。為此，本文對既往應(yīng)用PEG與乳果糖治療HE患者的研究文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，期望對臨床工作有一定的參考意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；②研究對象為HE患者；③干預(yù)措施為給予PEG或乳果糖治療；④觀察指標(biāo)為24 h HESA評(píng)分改善、治療前后血氨變化、住院天數(shù)和不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議摘要；②綜述；③Meta分析；④非隨機(jī)對照試驗(yàn)；⑤研究對象為非HE患者或不是應(yīng)用PEG或乳果糖；⑥未注冊的臨床試驗(yàn)；⑦重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 本研究檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、Cochrane、中國知網(wǎng)和中國萬方。通過多次預(yù)檢索，確定英文檢索詞為“polyethylene glycol”“l(fā)actulose”“hepatic encephalopathy”。中文檢索詞為“聚乙二醇”、“乳果糖”、“肝性腦病”，檢索時(shí)限均為建庫至2019年11月20日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 應(yīng)用EndNote X9文獻(xiàn)管理軟件，對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取資料，提取的條目包括: (1)第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本大小(PEG組/乳果糖組)、性別(男/女)和隨訪時(shí)間；(2)干預(yù)措施及療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)作異質(zhì)性分析，對無異質(zhì)性或異質(zhì)性可忽略(P>0．10，I2<50%)的文獻(xiàn)，采用固定效應(yīng)模型作Meta分析；對異質(zhì)性不可忽略(P≤0.10，I2>50%)的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型作Meta分析。對二分類變量或計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)分析,計(jì)量資料以均數(shù)差(MD/SMD)作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)和P值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況和納入文獻(xiàn)基本特征 經(jīng)過檢索各數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)75篇，閱讀文題和摘要后，排除61篇，閱讀全文后又排除6篇，共納入8篇文獻(xiàn)，包括493例患者(PEG組244例，乳果糖組249例)。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)改良的Jadad量表，對納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果5篇文獻(xiàn)得分在4分及以上，質(zhì)量較高，3篇得分為3分，質(zhì)量較低。

2.3 不良反應(yīng)情況 7篇文獻(xiàn)(包括399例)報(bào)告了發(fā)生不良反應(yīng)情況，PEG組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%，而乳果糖組為27.4%。各項(xiàng)研究經(jīng)卡方檢驗(yàn)后無顯著異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，PEG組較乳果糖組較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46，95%CI(0.32,0.68)，P<0.0001]。

圖1 聚乙二醇與乳果糖不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4 24h HESA評(píng)分比較 4篇文獻(xiàn)(包括234例) 報(bào)告了HE患者經(jīng)相應(yīng)治療后，兩組24 h HESA評(píng)分改善(指HESA評(píng)分降低至少一個(gè)等級(jí))發(fā)生率分別為91.5%和65.5%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組無顯著性異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%) ，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，PEG組在改善24 h HESA評(píng)分方面顯著優(yōu)于乳果糖組[RR=1.39，95%CI(1.21，1.60)，P<0.0001]。

2.5 血氨變化情況 共6篇文獻(xiàn)(包括287例)報(bào)告了治療前后血氨的變化情況，PEG組經(jīng)治療后血氨下降了(59.5±53.5)μmol/L，乳果糖組為(42.4±44.2)μmol/L。各研究間有較大的異質(zhì)性(P<0.0001，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。為明確異質(zhì)性來源，以PEG組的干預(yù)劑量即予以PEG 2 L或4 L為變量對其進(jìn)行亞組分析，亞組內(nèi)各項(xiàng)研究經(jīng)卡方檢驗(yàn)均無明顯的異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%；P=0.14，I2=49%)，Meta分析結(jié)果顯示，在降低血氨方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.53，95%CI(-0.15,1.21)，P=0.13]。

2.6 住院日情況 共5篇文獻(xiàn)(包括328例)報(bào)告了住院日，PEG組為(5.4±3.7)d，乳果糖組為(7.7±6.9)d。各項(xiàng)研究經(jīng)卡方檢驗(yàn)存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，PEG組住院日較乳果糖組顯著縮短，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-1.92，95%CI(-2.69，-1.15)，P<0.0001]。

2.7 敏感性和偏倚分析 就住院日行敏感性分析，剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)后，表現(xiàn)為無明顯異質(zhì)性(I2=15%，P=0.31)，可以認(rèn)為該兩篇文獻(xiàn)可能就是異質(zhì)性源；本研究可能存在的偏倚主要表現(xiàn)在：(1)發(fā)表偏倚：分析不良反應(yīng)、治療前后血氨變化、住院日的漏斗圖可發(fā)現(xiàn)，圖形不對稱，有一定的差異，提示存在發(fā)表偏倚。(2)選擇偏倚：在納入的研究中未提及如何產(chǎn)生隨機(jī)序列，研究未提及如何隱蔽分組，PEG和乳果糖口感、氣味相差甚大，無法實(shí)施盲法評(píng)估，故文獻(xiàn)本身的偏倚主要在于均未實(shí)施盲法。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.8 異質(zhì)性分析 本研究存在異質(zhì)性最為明顯的是臨床異質(zhì)性。各文獻(xiàn)所給予的干預(yù)措施不盡相同，同時(shí)各研究對終點(diǎn)指標(biāo)的定義也有差異。在方法學(xué)異質(zhì)性上，8篇文章均未實(shí)施盲法，大多數(shù)文章未具體說明隨機(jī)序列產(chǎn)生及隨機(jī)化隱藏方法。另外，在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性上，住院日和治療前后血氨變化存在異質(zhì)性。兩組治療前后血氨變化情況見表2。

表2 治療前后血氨變化程度的亞組分析

3 討論

HE的病理生理學(xué)是復(fù)雜的、尚未明確的，涉及多種因素，包括全身炎癥、氧化應(yīng)激、遺傳因素和腸道微生物組成的改變。然而，盡管氨水平與HE嚴(yán)重程度直接相關(guān)的證據(jù)有限，但高氨血癥仍然是發(fā)病機(jī)制的核心。HE是HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13,14]，也是肝硬化患者最常見的死亡原因之一。目前，治療的主要手段是抗昏迷治療，包括不可吸收的雙糖如乳果糖、抗生素如利福昔明、靜脈注射L-鳥氨酸L-天冬氨酸、多巴胺能受體激動(dòng)劑和苯二氮卓類受體拮抗劑(氟馬西尼)等。有研究表明[15]，早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合微生態(tài)制劑治療可以有效改善HE患者腸道菌群失調(diào)癥，抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)。

最近的指南指出，乳果糖仍是治療HE的一線藥物[1]。乳果糖被結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌代謝為乙酸和乳酸，從而降低結(jié)腸pH值及腸道內(nèi)產(chǎn)糖細(xì)菌的存活率，進(jìn)而促進(jìn)NH3轉(zhuǎn)化為NH4+，其疏導(dǎo)作用也增加了糞便中的氮排泄。PEG作為一種滲透性瀉藥，既不能被結(jié)腸細(xì)菌代謝，也不帶電荷，已廣泛應(yīng)用于結(jié)腸鏡檢查或腸道手術(shù)前的腸道清潔。我們假設(shè)在不酸化腸道的情況下，單純通便是否能有效治療HE。

據(jù)相關(guān)報(bào)道，腸是HE治療的關(guān)鍵部位，PEG的快速“腸道清洗”作用可以比乳果糖更快地改善HE患者的癥狀[4]。當(dāng)口服PEG給藥時(shí)，可使結(jié)腸內(nèi)容物水合，以線性劑量依賴的方式促進(jìn)糞便排出，從而減少從消化道途徑吸收的氨。本研究也表明PEG較乳果糖能更快地降低患者24 h HESA評(píng)分及住院時(shí)間，從而收到較好的治療效果。

在本研究中，經(jīng)治療后患者血氨濃度較基線值均有所下降，但兩組血氨下降程度并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能的原因是：首先，是否合并肌肉減少癥會(huì)直接干擾血氨水平，肌肉減少癥在肝硬化患者中很常見，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率高達(dá)65%～90%。當(dāng)肝臟因肝硬化受損時(shí)，肌肉是氨解毒的替代場所，肌肉消耗和肌肉質(zhì)量降低會(huì)導(dǎo)致氨處理失敗[16,17]；其次，樣本處理、腎功能以及飲食等因素都會(huì)導(dǎo)致血氨的高度可變性；最后，在開始治療的1、2天內(nèi)，大多數(shù)患者可以出現(xiàn)臨床癥狀改善，血氨的下降可能滯后于臨床反應(yīng)，而本研究測量血氨的時(shí)間大部分在治療后24 h。這意味著血氨水平不能作為對患者精神狀態(tài)的評(píng)估依據(jù)，更不能作為診斷HE的標(biāo)準(zhǔn)[18-20]。因各研究間PEG組干預(yù)措施的不同會(huì)對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響，我們進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果提示組內(nèi)無明顯的異質(zhì)性，但亞組間異質(zhì)性顯著，因此對該結(jié)論的解釋需謹(jǐn)慎，需要更多高質(zhì)量和多中心的RCTs來驗(yàn)證。

本研究納入的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要的不適包括腹瀉、腹脹、惡心等，與有關(guān)報(bào)道結(jié)果一致，PEG較乳果糖表現(xiàn)出更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，PEG被認(rèn)為是一種安全且耐受性良好的藥物，特別是對腎功能或心功能受損的患者，它不影響電解質(zhì)，且不會(huì)增加結(jié)腸氣體的產(chǎn)生。乳果糖的腔內(nèi)發(fā)酵與氣體的產(chǎn)生、腹痛和腹脹有關(guān)，且過量使用乳果糖會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的脫水、低鈉血癥，甚至HE病情惡化。

在個(gè)性化醫(yī)療的時(shí)代，治療可能需要不同的目標(biāo)或組合。一項(xiàng)Meta分析指出，與單純應(yīng)用乳果糖相比，聯(lián)合利福昔明可提高HE患者的臨床療效，降低病死率，提示我們可以進(jìn)一步探討PEG聯(lián)合利福昔明治療HE患者的療效和安全性。

綜上所述，PEG制劑被廣泛使用，且價(jià)格低廉，可以考慮作為一種治療HE的新方法，但PEG的最佳給藥劑量、給藥方式和使用時(shí)間窗尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這些問題需要更多相關(guān)臨床研究的予以證實(shí)。