前列地爾聯(lián)合吡拉西坦對老年認(rèn)知障礙患者可溶性細(xì)胞間黏附分子-1和β-淀粉樣蛋白1-42的影響

崔璐莎，董曉柳，王增英，趙 蕊，劉海艷，佟久芬(.開灤精神衛(wèi)生中心，唐山 06000；2.唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，唐山 06000；.開灤總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，唐山 06000)

老年認(rèn)知功能障礙是隨年齡增加發(fā)生的感覺、知覺、注意力、記憶及各種思維能力改變，使患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，是老年癡呆發(fā)生的前期表現(xiàn)，嚴(yán)重者可使患者失去生活自理能力[1-2]。該病發(fā)生原因復(fù)雜，可能與腦神經(jīng)元細(xì)胞退行性變有關(guān)，部分患者也與腦梗死、腦血管意外等血源性疾病相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)在腦血管性損傷過程中表達(dá)上調(diào)，其血清水平能反映腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷情況[3-4]。血清淀粉樣前體蛋白(APP)是一種神經(jīng)元細(xì)胞分泌蛋白，β-淀粉樣蛋白1-42 (Aβ1-42)是其代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)APP代謝異常時(shí)，Aβ1-42表達(dá)異常，該過程與突觸功能受損有關(guān)，其表達(dá)水平可反映認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度[5-6]。吡拉西坦是臨床常用的改善神經(jīng)元細(xì)胞代謝藥物，其能增加神經(jīng)元細(xì)胞氧、葡萄糖攝取功能，被廣泛應(yīng)用于老年認(rèn)知功能障礙的治療[7]。前列地爾是一種前列腺素類藥物，其能促進(jìn)血管內(nèi)釋放前列腺素E1，起到擴(kuò)張血管、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝功能的作用，近年來其被應(yīng)用于腦血管疾病的治療[8-9]。2種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療老年認(rèn)知功能障礙的報(bào)道較少見，本研究探究前列地爾聯(lián)合吡拉西坦對老年認(rèn)知功能障礙患者血清sICAM-1和Aβ1-42表達(dá)的影響，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取就診的114例老年認(rèn)知功能障礙患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組和對照組，各57例。對照組患者給予吡拉西坦治療，觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾注射液靜脈滴注。觀察組患者平均年齡為(67.18±0.58) 歲，男性患者28例，女性患者29例，平均病程為(4.23±2.11) 年；對照組患者平均年齡為(66.59±0.92) 歲，男性患者24例，女性患者33例，平均病程為(4.08±1.82) 年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查確認(rèn)罹患腦出血或腦梗死，且符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中對血管性認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②患者均知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、甲狀腺功能疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者；②神經(jīng)阻滯藥物過敏患者；③治療依從性差以及合并精神癥狀的患者。

1.2干預(yù)方法 2組患者入組后均行簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表(MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評價(jià)，確診認(rèn)知功能障礙后，2組患者均給予基礎(chǔ)治療，如控制血壓、血糖和腦神經(jīng)保護(hù)等，對照組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予吡拉西坦片(鴻路仁孚藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號164024，規(guī)格：0.4 g)，口服，每次4片，每日3次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(北京泰德制藥有限責(zé)任公司，批號SD34004，規(guī)格：2 mL∶10 μg)，靜脈滴注，每次10 μg，每日1次。2組患者均治療1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.12組患者療效比較 治療后根據(jù)患者M(jìn)MSE評分對患者治療療效進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：與治療前相比MMSE評分增加≥4分為顯效；與治療前相比MMSE評分增加1～3分為有效；與治療前相比MMSE評分增加1分以下或減少為無效。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.22組患者治療前后MMSE、日常生活能力量表(ADL)評分變化比較 采用MMSE評分對患者治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評分，該量表包含定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力、回憶能力以及語言能力共6個(gè)維度評分，滿分為30分，<27分認(rèn)為患者患有認(rèn)知功能障礙。采用ADL評分對患者治療前后的日常生活能力進(jìn)行評分，該量表包含軀體生活自理與工具性日常生活活動(dòng)量表2個(gè)維度，得分范圍為14～56分，分?jǐn)?shù)越低表明患者日常生活能力越差。

1.3.32組患者治療前后事件相關(guān)電位(ERPP300)和腦電圖(EEG)變化比較 治療前后分別采用美國NICOLET BRAVO公司生產(chǎn)的腦電生理儀對患者的ERPP300進(jìn)行檢測，檢測時(shí)采用2 000 Hz靶刺激與1 000 Hz非靶刺激交替進(jìn)行，兩者比例為1∶4；治療前后分別采用廣州欣冉醫(yī)療器材公司生產(chǎn)的EEG檢測儀檢測患者的EEG，時(shí)間參數(shù)設(shè)置為0.3 s，濾波為30 Hz，EEG檢測結(jié)果分為正常、輕度異常、中度異常及重度異常，總異常率=(輕度異常例數(shù)+中度異常例數(shù)+重度異常例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.42組患者治療前后血清sICAM-1及Aβ1-42變化情況比較 治療前后分別抽取患者晨起靜脈血10 mL，靜置30 min，以3 000 r·min-1離心后取上清液，采用美國Medfenix公司生產(chǎn)的試劑盒，使用雙抗體夾心法測定血清sICAM-1表達(dá)情況；用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)測定血清Aβ1-42蛋白表達(dá)情況，檢測試劑盒購于R&D公司，具體操作按說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.12組患者療效比較 對照組患者治療有效率為52.63%，觀察組患者治療有效率為75.44%，2組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床療效 (n=57)

2.22組患者治療前后MMSE和ADL評分變化情況 治療前2組患者的MMSE和ADL評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組患者的MMSE和ADL評分較治療前均明顯升高，且觀察組較對照組均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后認(rèn)知功能評分、日常生活能力評分變化情況

2.32組患者治療前后ERPP300和EEG變化情況 治療前2組患者ERPP300及EEG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組患者ERPP300潛伏期均明顯下降，ERPP300波幅均明顯上升，且觀察組患者ERPP300潛伏期較對照組明顯下降，波幅較對照組明顯上升，治療后觀察組EEG異常率較對照組明顯下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3和表4。

表3 2組患者治療前后事件相關(guān)電位(ERPP300)變化情況

表4 2組患者治療前后EEG變化情況

2.42組患者治療前后血清sICAM-1和Aβ1-42變化情況 治療前2組患者血清sICAM-1和Aβ1-42表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組患者血清sICAM-1和Aβ1-42表達(dá)均明顯下降，且觀察組患者較對照組患者明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后血清sICAM-1和Aβ1-42變化情況

3 討論

老年認(rèn)知功能障礙是常見的老年精神系統(tǒng)疾病，該病病因復(fù)雜，可能與神經(jīng)元細(xì)胞退行性變、器官功能衰竭有關(guān)，腦局部供血障礙如腦缺血、腦梗死等血管源性疾病也可造成患者認(rèn)知功能障礙[11-12]。血管源性認(rèn)知功能障礙常表現(xiàn)為缺氧缺血導(dǎo)致的腦組織代謝功能障礙和神經(jīng)元細(xì)胞受損，不及時(shí)治療將發(fā)展為老年癡呆，嚴(yán)重影響患者的身心健康[13]。

吡拉西坦是治療老年認(rèn)知功能障礙的常見藥物，其可促進(jìn)腦組織內(nèi)谷氨酸代謝，激活相關(guān)受體，減少谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞的毒性，同時(shí)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對氧、葡萄糖的攝取能力，從而起到改善神經(jīng)功能、增強(qiáng)記憶等作用[14]。

近年來前列地爾也被應(yīng)用于治療老年認(rèn)知功能障礙，前列地爾是一種前列腺素，其將前列腺素E1與微小球狀脂粒相結(jié)合，經(jīng)代謝后能在血管內(nèi)釋放前列腺素E1，具有擴(kuò)張血管、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝功能的作用，還能清除氧自由基，能明顯改善因微循環(huán)障礙導(dǎo)致的氧化反應(yīng)，增加微循環(huán)灌注量，改善腦微循環(huán)情況[15-16]。

sICAM-1是一種由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性分子，主要因炎癥刺激產(chǎn)生，其血清水平能一定程度反映內(nèi)皮細(xì)胞活化及損傷情況[17]。周興盛等[18]研究認(rèn)為，sICAM-1高表達(dá)可能與腦血管炎癥相關(guān)，其能降低大腦海馬部神經(jīng)元數(shù)量，調(diào)節(jié)腦新生血管生成，且能在缺氧時(shí)進(jìn)一步激發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙，該過程與血管源性認(rèn)知功能障礙發(fā)生密切相關(guān)。

Shan Wang等[19-20]研究認(rèn)為，血清APP及其跨膜裂解后產(chǎn)生的多肽Aβ1-42表達(dá)情況亦與老年認(rèn)知功能發(fā)生有一定聯(lián)系，APP是一類與記憶功能高度相關(guān)的蛋白，其經(jīng)代謝產(chǎn)生Aβ1-42能與神經(jīng)元受體蛋白及膜通道直接作用，影響細(xì)胞代謝過程，認(rèn)知功能障礙患者高表達(dá)Aβ1-42能引發(fā)長時(shí)程抑制與長時(shí)程增強(qiáng)損害，還能誘發(fā)中樞免疫炎癥，促進(jìn)炎癥發(fā)生，加速自由基生成，從而加重病情。

吡拉西坦與前列地爾聯(lián)合應(yīng)用治療老年認(rèn)知功能障礙的相關(guān)報(bào)道較少，且暫無吡拉西坦及前列地爾對sICAM-1和Aβ1-42影響的相關(guān)報(bào)道，故本研究擬探究前列地爾聯(lián)合吡拉西坦對老年認(rèn)知功能障礙患者血清sICAM-1及Aβ1-42表達(dá)的影響。結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用治療效果更好，且能改善患者ERPP300及EEG，能明顯降低sICAM-1及Aβ1-42表達(dá)。

吡拉西坦與前列地爾聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制可能為：①吡拉西坦可改善神經(jīng)元細(xì)胞攝氧功能，提高細(xì)胞代謝水平，對于血管源性損傷能夠加速缺血損傷修復(fù)，從而起到認(rèn)知功能修復(fù)作用；②前列地爾作為一種前列腺素，能夠擴(kuò)張血管，同時(shí)也能改善血管內(nèi)皮代謝功能，增加局部血流供應(yīng)，降低血管性損傷造成的局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到神經(jīng)元細(xì)胞保護(hù)作用，促進(jìn)其再生；③兩者聯(lián)用吡拉西坦增加了神經(jīng)元細(xì)胞的攝取能力及代謝水平，前列地爾改善了局部微循環(huán)障礙，增加了血流供應(yīng)，有效提高局部氧供，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，這使得神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)能力提升，降低局部炎癥發(fā)生情況，從而降低了sICAM-1和Aβ1-42表達(dá)。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合吡拉西坦治療老年認(rèn)知功能障礙較單用吡拉西坦治療療效更好，能改善患者的EEG、ERPP300、血清sICAM-1及Aβ1-42表達(dá)。