岳曉艷 李鳳杰 蔣志鋒 朱婭楠
(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院急診科,北京 100069)
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以氣流受限為特征,反復(fù)急性發(fā)作,發(fā)病率、病死率均較高的一種肺部疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)多因感染誘發(fā),長期慢性缺氧、血管內(nèi)皮損傷、炎性介質(zhì)釋放、血液黏稠、體循環(huán)瘀血等特點,致使AECOPD患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險增加了2.5倍[1], 發(fā)生肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的風(fēng)險增加了1倍,已成為肺栓塞的獨立危險因素,導(dǎo)致病死率明顯升高[2-4]。如果能夠通過分析AECOPD患者下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)的危險因素進(jìn)行早期診斷及治療,將會減少AECOPD患者的并發(fā)癥及病死率[5]。因此,本研究入選了51例AECOPD患者進(jìn)行前瞻性病例對照研究,統(tǒng)計分析AECOPD合并下肢深靜脈血栓的臨床特征及危險因素。
連續(xù)收集2018年10月至2019年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院急診病房收治的AECOPD患者51例,其中男性29例,女性22例,平均年齡(76.7±8.5)歲。AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2018年GOLD指南為依據(jù)[6],下肢深靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2017版中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[7]為依據(jù),并均由血管多普勒超聲診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn):既往腫瘤病史患者;拒絕參與本研究的患者;存在精神疾患不能遵囑完善相關(guān)檢查的患者;根據(jù)《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識2015》[8]診斷或疑似診斷肺栓塞的患者。
根據(jù)患者入院后下肢深靜脈彩色多普勒超聲回報有無血栓的結(jié)果,將患者分為血栓組和非血栓組。其中血栓組共10例,其中,男性3例,女性7例,平均年齡(79.9±6.5)歲,包括股淺靜脈合并大隱靜脈血栓1例,小腿肌間靜脈血栓9例(其中單純小腿肌間靜脈血栓6例,小腿肌間靜脈血栓合并脛后靜脈血栓1例,小腿肌間靜脈血栓合并腘靜脈血栓2例)。非血栓組共41例,其中,男性26例,女性15例,平均年齡(75.9±8.8)歲。
1) 基本資料:收集患者的基本信息,包括性別、年齡、住院時間、臥床時間、既往史、吸煙史、飲酒史及有無長期抗血小板治療等。
2) 臨床特征:入院初始平均動脈壓、心律失常、下肢水腫、生活能力評分。
3) 實驗室檢查:入院首次血白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積、血色素、血小板,血肌酐,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR),纖維蛋白原,D-二聚體,B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP),pH值,動脈血氧分壓,動脈血二氧化碳分壓,白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6),白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8),C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP),腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。
4) 輔助檢查:心臟射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)、肺動脈高壓、下肢深靜脈彩色多普勒超聲等。
血栓組和非血栓組患者在性別構(gòu)成、年齡、COPD病史時間、住院時間、吸煙史、飲酒史、長期抗血小板治療、生活能力評分、心率、心律失常、心力衰竭(如BNP≥400,則考慮存在心力衰竭)等方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血栓組平均動脈壓明顯高于非血栓組,血栓組合并下肢水腫及肺動脈高壓的發(fā)生率明顯多于非血栓組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。由于入組患者入院前臥床時間均<3 d,故在臥床時間方面兩組可考慮無差異。
表1 兩組臨床特征及輔助檢查結(jié)果的比較Tab.1 Comparison of clinical features and auxiliary examination results between the two groups [n(%),
兩組患者的血白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板、血肌酐、INR、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、pH值、動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、IL-6、IL-8、CRP、TNF等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血栓組D-二聚體明顯高于非血栓組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。
表2 兩組實驗室檢查結(jié)果比較Tab.2 Comparison of laboratory results between the two groups
以是否合并DVT作為因變量,以單因素分析結(jié)果中有意義的因素:平均動脈壓、下肢水腫、肺動脈高壓、D-二聚體作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,下肢水腫、肺動脈高壓是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(P<0.05,OR=5.215, 3.741),而平均動脈壓和D-二聚體不是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(P>0.05)。詳見表3。
表3 AECOPD合并DVT的危險因素分析Tab.3 The risk factors of AECOPD combined with DVT
COPD每年的發(fā)病率及病死率均較高,位居全球疾病死亡原因的第4位[2,9],我國COPD總患病人數(shù)已達(dá)1億之多,發(fā)病率等同于高血壓、糖尿病等慢性疾病,已成為我國最常見的慢性疾病之一,造成巨大的社會及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。文獻(xiàn)[11]報道約90%以上的PE來源于DVT栓子脫落, COPD合并PE的發(fā)生率達(dá)15.03%[12], 文獻(xiàn)[13]顯示,AECOPD繼發(fā)PE的發(fā)生率較非AECOPD患者高23.6%,AECOPD合并DVT的發(fā)生率為19%~29%。DVT已成為AECOPD的常見并發(fā)癥,本研究中AECOPD合并DVT的發(fā)生率為19.61%,與文獻(xiàn)[3]報道相符。
本研究中兩組患者的性別、年齡、住院時間、吸煙飲酒史、抗血小板治療、生活能力評分、心率及心律失常等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組患者的下肢水腫和平均動脈壓差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但對本研究中單因素分析的陽性結(jié)果行多因素Logistic回歸分析顯示,對于AECOPD患者下肢水腫是下肢血栓形成的獨立危險因素(OR=5.215),而平均動脈壓不是下肢血栓形成的獨立危險因素,由此可見下肢水腫促進(jìn)了下肢血栓的形成[11]。
AECOPD患者因感染、右心室衰竭、靜脈血瘀滯等因素,使得患下肢靜脈血栓的風(fēng)險及病死率均明顯升高。研究[14-15]證明血栓形成是一個炎性反應(yīng)過程,炎性反應(yīng)與血栓形成之間存在著密切的聯(lián)系,AECOPD時炎性介質(zhì)大量釋放及血管內(nèi)皮損傷,致血小板黏附、聚集。如CRP誘導(dǎo)的補體活化產(chǎn)物作用于活化的內(nèi)皮細(xì)胞,使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凝血酶原,促進(jìn)炎性反應(yīng)并激活凝血系統(tǒng)[16]。IL-6和TNF不僅使血小板數(shù)量增加,也可以增強血小板的反應(yīng)活性,IL-6通過誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原刺激T細(xì)胞增殖及B細(xì)胞成熟,上調(diào)免疫反應(yīng),誘導(dǎo)釋放全身性炎癥因子,從而增強血小板對凝血酶的反應(yīng)活性,TNF還可下調(diào)天然抗凝通路,使補體激活、凋亡和壞死從而進(jìn)一步啟動外源性凝血系統(tǒng)[13]。IL-8能夠趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及堿性粒細(xì)胞至病灶部位,加重缺氧及血管內(nèi)皮損傷,使血管收縮及重塑,血管壁內(nèi)膜增厚及中膜無肌小動脈肌化甚至形成結(jié)締組織,最終導(dǎo)致肺動脈壓升高[17-18]。雖然較多研究[13-18]顯示,炎性反應(yīng)因子是DVT的危險因素,但本研究對患者的血白細(xì)胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF等統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),考慮與本研究中病例數(shù)量較少有關(guān)。統(tǒng)計顯示,兩組患者肺動脈高壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且肺動脈高壓是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(OR=3.741),在臨床工作中可以根據(jù)AECOPD肺動脈高壓情況預(yù)測DVT風(fēng)險,及時進(jìn)行DVT的排查和治療。
D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物,有研究[19]顯示,AECOPD合并DVT的患者較未合并DVT的患者,D-二聚體水平顯著增高。FIB在凝血酶的作用下還可以轉(zhuǎn)化為纖維蛋白并交織成網(wǎng),同時促進(jìn)紅細(xì)胞和血小板的聚集,使得血漿及全血黏度增加,加速血栓的形成[20]。本研究中兩組患者D-二聚體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而FIB差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在行Logistic回歸中,D-二聚體不能作為DVT的獨立危險因素,考慮可能由于感染、創(chuàng)傷的多種因素亦會導(dǎo)致其升高,使D-二聚體陰性預(yù)測值高達(dá)100%,陽性預(yù)測值只有31.6%所致[3]。
多項研究[2,12,21]均報道臥床或制動≥3 d是AECOPD患者發(fā)生VTE的獨立危險因素,可明顯增加DVT發(fā)生率。本研究顯示,AECOPD患者入院前臥床時間均<3 d,此為本研究的缺陷,需擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)量消除偏倚進(jìn)一步分析。
綜上所述,對于AECOPD患者可通過現(xiàn)有的危險因素推斷患者發(fā)生DVT的可能性,進(jìn)而針對性地完善檢查,達(dá)到早期診斷、早期治療的效果。但目前仍缺乏類似的大樣本量的前瞻性研究,期待更多的研究幫助臨床分析。