血清全段甲狀旁腺激素濃度對(duì)甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的預(yù)測(cè)效果

蔡淑艷 鄭建偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院普通外科，北京 100043)

甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退癥比較常見，屬于甲狀腺術(shù)后不可避免的并發(fā)癥，其中一部分為臨時(shí)性，可由殘余甲狀旁腺代償，另一部分為永久性甲狀旁腺功能減退癥(permanent hypoparathyroidism, pHPP)，其發(fā)生率為 1%～7%[1]。雖然 pHPP 發(fā)病率低，一旦發(fā)生卻屬于甲狀腺術(shù)后較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。既往有研究者采用術(shù)后血鈣濃度來(lái)判斷甲狀腺功能減退癥[2]，但低鈣血癥的影響因素較多，作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，其準(zhǔn)確率多有爭(zhēng)議；血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)的特點(diǎn)是半衰期短(3～5 min),可在術(shù)后早期測(cè)定 iPTH 濃度。本研究通過(guò)測(cè)定接受甲狀腺全切除術(shù)的患者術(shù)后 24 h 全段甲狀旁腺激素及血鈣的濃度，分析其與發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的相關(guān)性，評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床篩選甲狀腺全切除術(shù)后，可能發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的高危患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2008年12月至2019年12月期間，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院普外科因甲狀腺良性、惡性疾病，通過(guò)手術(shù)治療的622例患者作為研究對(duì)象。其中男性180例，女性442例，平均年齡(49.5±12.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)施甲狀腺全切除術(shù)；②患者術(shù)前基礎(chǔ)iPTH濃度為(37.2±13.8)pg/mL、血鈣濃度為(2.23±0.087)mmol/L; ③可以完成術(shù)后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已知的甲狀旁腺或代謝性骨病、腎衰竭、既往行過(guò)頸部手術(shù)、曾服用鈣劑和/或維生素D補(bǔ)充治療者。此期間共有743例患者接受甲狀腺全切除術(shù)，其中121例因術(shù)后資料不全及失訪被排除，共有622例患者納入最終的分析。將隨訪發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的患者作為病例組，否則為對(duì)照組。永久性甲狀旁腺功能減退癥定義為術(shù)后6個(gè)月血清iPTH<15 pg/mL，需要補(bǔ)充鈣劑和或維生素D來(lái)維持血鈣正常濃度。

1.2 檢測(cè)方法

常規(guī)方法測(cè)定血鈣濃度及iPTH。使用COBSE601 自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀-1(德國(guó))測(cè)定 iPTH濃度，閾值檢測(cè)濃度為1.2 pg/mL；用 UniCel DxC800 全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)(美國(guó))測(cè)定血清鈣、磷、鎂和白蛋白濃度。低鈣血癥定義為血鈣濃度<2.00 mmol/L；輕度低鈣血癥：血鈣為1.90～2.00 mmol/L；重度低鈣血癥：血鈣<1.90 mmol/L，或者出現(xiàn)面部、手足麻木等低鈣血癥癥狀。

1.3 隨訪方法

隨訪方式以實(shí)驗(yàn)室檢查為主，兼顧術(shù)后患者有關(guān)血鈣及甲狀旁腺功能減退的異常癥狀和體征。記錄甲狀腺全切除術(shù)后第1天及6個(gè)月測(cè)定的血鈣和iPTH濃度。在術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥的患者中，需每天測(cè)定血鈣濃度，直至補(bǔ)充鈣劑和維生素D后，血鈣達(dá)到正常水平。術(shù)前和術(shù)后均記錄腎功能、堿性磷酸酶、白蛋白、磷酸鹽、鎂及維生素D等指標(biāo)，以排除其他疾病或維生素D缺乏。術(shù)后密切監(jiān)測(cè)患者，及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何低血鈣的癥狀和體征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

全部患者均完成手術(shù)治療。行甲狀腺全切除術(shù)的患者261例，甲狀腺全切除術(shù)附加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃患者361例。術(shù)后病理學(xué)結(jié)果：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫137例，甲狀腺濾泡性腫瘤93例，惡性腫瘤392例，其中甲狀腺乳頭狀癌372例，濾泡樣癌14例，髓樣癌4例，未分化癌2例。

2.2 隨訪結(jié)果

術(shù)后6個(gè)月隨訪，25例患者測(cè)定的iPTH濃度小于15 pg/mL，需要口服鈣劑和維生素D，以維持正常的血鈣濃度。因此，本組甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率為4.02%(25/622)。在術(shù)后24 h測(cè)定iPTH>15 pg/mL的390例患者中，6個(gè)月后隨訪，iPTH測(cè)定濃度均在正常范圍內(nèi)；術(shù)后24 h測(cè)定iPTH≤15 pg/mL的232例患者中，有207例患者，術(shù)后6個(gè)月隨訪，iPTH測(cè)定值正常，提示甲狀旁腺功能已恢復(fù)正常。

2.3 術(shù)后6個(gè)月發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后患者24 h測(cè)定的iPTH和血鈣濃度降低是發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表1。以是否永久性甲狀旁腺功能減退癥為因變量，將表1因素作為自變量納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示術(shù)后第1天iPTH為獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表2。

表1 影響甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy n(%)

表2 影響甲狀腺術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的多因素回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy (n=622)

2.4 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示(圖 1)，曲線下面積(area under the curve,AUC)為 0.974(95%CI： 0.958-0.985，P<0.001),篩選 iPTH 濃度的截點(diǎn)值定為5.45 pg/mL。

圖1 術(shù)后第1天iPTH預(yù)測(cè)甲狀腺全切除術(shù)后是否發(fā)生pHPP的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of pHPP after total thyroidectomy was predicted by serum iPTH level on 24 hours after surgeryiPTH： intact parathyroid hormone; pHPP： permanent hypoparathyroidism; ROC: receiver operating characteristic.

2.5 術(shù)后第1天iPTH預(yù)測(cè)永久性甲狀旁腺功能減退癥的效果分析

以術(shù)后第1天iPTH>5.45 pg/mL預(yù)測(cè)甲狀腺術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的效果，預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度分別為 100%、88.6%，與實(shí)際結(jié)果的一致性為0.385，詳見表3。

表3 術(shù)后第一天iPTH 預(yù)測(cè)永久性甲狀旁腺功能減退癥的結(jié)果Tab.3 The effect of iPTH concentration 24 hours after surgery on the prediction of pHPP

3 討論

在甲狀腺手術(shù)中，識(shí)別和保護(hù)甲狀旁腺，是外科醫(yī)生一項(xiàng)必備的技術(shù)，不容忽視。在甲狀腺全切除手術(shù)中，術(shù)后依然存在并發(fā)早期低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)，即便是最有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生，也不例外[3]。Almquist 等[4]對(duì)瑞典一家醫(yī)院收治的患有甲狀腺疾病的519例患者，行甲狀腺全切除術(shù)后，進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)隨訪研究，中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 2.7(1.2～10.3)年，通過(guò)多因素分析，確定術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、術(shù)中甲狀旁腺意外切除及甲狀腺全切除手術(shù)后第1天測(cè)定的 PTH 和血鈣濃度，是甲狀腺術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素。在本研究中，甲狀腺全切除術(shù)后，并發(fā)永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)病率為 4.02%，與其他研究[5]結(jié)果相一致，本組經(jīng)多因素分析，確定術(shù)后第1天測(cè)定的iPTH濃度與甲狀腺術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退密切相關(guān)， 是獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

甲狀腺全切除術(shù)后第1天，以測(cè)定的 iPTH濃度15 pg/mL,作為臨界值，并不能預(yù)測(cè)患者術(shù)后是否會(huì)發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下[6]；根據(jù)本組病例數(shù)據(jù)，通過(guò)受試者工作特征曲線AUC分析顯示，預(yù)測(cè)甲狀腺術(shù)后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥，iPTH的最佳臨界點(diǎn)定為5.45 pg/mL, 遠(yuǎn)低于檢測(cè)的正常數(shù)據(jù)臨界值 15 pg/mL。采用iPTH 5.45pg/mL作為判定截點(diǎn)值，AUC為0.974，95%CI:0.958～0.985，P<0.001；在術(shù)后24 h如測(cè)定的iPTH≤5.45 pg/mL 的患者中, 靈敏度達(dá) 100%，具有較高發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value,PPV)為 26.9%，原因可能為永久性甲狀旁腺功能減退癥的最終發(fā)病率僅為 4.02%，其中，預(yù)測(cè)的假陽(yáng)性率較高，術(shù)后甲狀旁腺功能尚處于動(dòng)態(tài)恢復(fù)狀態(tài)；隨著時(shí)間的推移，潛在受損的甲狀旁腺腺體功能有可能恢復(fù)，是否潛在發(fā)展為永久性甲狀旁腺功能低下，較難預(yù)測(cè)；iPTH≤5.45 pg/mL，在一定程度上，提示短期內(nèi)iPTH濃度較難恢復(fù)到正常水平，具有較高的發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)。如果在iPTH濃度>5.45 pg/mL 的患者中，特異度為 88.6%，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)為100%，可預(yù)測(cè)患者在術(shù)后6個(gè)月，甲狀旁腺功能正常，并可排除其中幾乎所有患者發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)；考慮其原因，可能是術(shù)后第1天iPTH濃度越高，提示手術(shù)中甲狀旁腺損傷小、血供好，術(shù)后甲狀旁腺功能容易恢復(fù)到正常水平，也可能是甲狀旁腺組織誤切的可能性較小。Julian等[7]進(jìn)行前瞻性研究，收集了70例甲狀腺手術(shù)的患者，也得出了類似的結(jié)論。手術(shù)后24 h，iPTH濃度≤5.8 pg/mL時(shí)，預(yù)測(cè)發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的PPV為30%，NPV為100%。陳闖等[8]研究顯示，甲狀腺全切除術(shù)后在判定低鈣血癥的發(fā)生上,測(cè)定PTH比測(cè)定血鈣濃度更具有優(yōu)勢(shì)。PTH的濃度，在很大程度上決定低鈣血癥的發(fā)生。甲狀腺全切除術(shù)后第1天測(cè)定的iPTH濃度，AUC>0.9, Kappa值為0.385，對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下，具有較高的靈敏度，但一致性較差，臨床應(yīng)用誤診率較高，需要多加注意。

關(guān)于甲狀腺術(shù)后血清iPTH濃度的測(cè)定，是應(yīng)在術(shù)中、術(shù)后幾小時(shí)或1天進(jìn)行，一直存在爭(zhēng)議[9]。在已發(fā)表的研究[10-12]中，iPTH測(cè)定的時(shí)間從術(shù)后10 min～24 h不等；如Mcleod等[10]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后20 min測(cè)定的PTH濃度(<12 pg/mL)，可預(yù)測(cè)低鈣血癥的發(fā)生，其靈敏度為100%，特異度為92%；Sywak等[11]報(bào)道，術(shù)后4 h 測(cè)得的PTH濃度(3～10 pg/mL)，其靈敏度為90%，特異度為84%；Asari等[12]報(bào)道，術(shù)后第1天iPTH濃度≤15 pg/mL，其靈敏度為97.7%，特異度為82.6%。在本研究中，筆者測(cè)定甲狀腺全切除術(shù)后第1天的iPTH濃度≤5.45 pg/mL，其預(yù)測(cè)永久性甲狀旁腺功能減退癥，靈敏度為100%，特異度為88.6%。因此， 預(yù)測(cè)術(shù)后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥，測(cè)定血清iPTH的最佳時(shí)機(jī)是在術(shù)后第1天。

綜上所述，根據(jù)本組數(shù)據(jù)，甲狀腺全切除術(shù)后第1天測(cè)定的iPTH濃度，和術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下密切相關(guān)，是獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素。如測(cè)定的iPTH濃度>5.45 pg/mL，可預(yù)測(cè)不會(huì)發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退；相反，如測(cè)定的 iPTH濃度≤5.45 pg/mL時(shí)，具有較高發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。