西多福韋治療重癥腺病毒肺炎患兒1例

楊學(xué)繪

作者單位： 510760 廣州市，廣州開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院藥學(xué)部

世界衛(wèi)生組織資料顯示，2016年肺炎造成92萬(wàn)5歲以下兒童死亡，其中98%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家。肺炎也是當(dāng)前我國(guó)5歲以下兒童死亡的主要原因之一，其中絕大部分兒童肺炎為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)。CAP中重癥難治性支原體肺炎和腺病毒肺炎等遺留的氣道閉塞，是造成兒童患慢性氣道疾病、影響生命質(zhì)量的重要原因。呼吸道病毒是嬰幼兒乃至學(xué)齡前期CAP的常見(jiàn)病原體。常見(jiàn)的呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒等。腺病毒是引起上呼吸道或下呼吸道、胃腸道或結(jié)膜的輕度感染的DNA病毒，是幼兒發(fā)熱性疾病的重要原因，常與上呼吸道綜合征相關(guān)，如咽炎或鼻炎，也可引起肺炎。而腺病毒引起胃腸道、眼科、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和播散性疾病少見(jiàn)。腺病毒感染主要在冬春季流行，易在幼兒園、學(xué)校和軍營(yíng)新兵中暴發(fā)流行。主要臨床癥狀有發(fā)熱、咳嗽、氣喘等，89.64%與61.04%的患兒存在肺部濕啰音與肺部哮鳴音。大多數(shù)腺病毒疾病是自限性，盡管致死性感染可發(fā)生在免疫受損的宿主中，偶爾也可發(fā)生在健康的兒童和成人中。腺病毒感染在新生兒和免疫功能低下的宿主中可能致命，但在健康兒童和成人中很少?？共《局委熗ǔＪ轻槍?duì)有嚴(yán)重腺病毒感染的患者，其中大多數(shù)患者免疫功能低下。西多福韋是最常用于治療腺病毒感染的抗病毒藥物，但嚴(yán)重的腎毒性是一種主要的劑量限制性毒性，且在兒童中使用的安全性尚未確定?，F(xiàn)將1例重癥腺病毒肺炎患兒的治療過(guò)程報(bào)道如下。

1 病例資料

治療經(jīng)過(guò)：患兒入院后，完善相關(guān)檢查，2019年3月3日入院后給予注射用伏立康唑(0.2 g,每12小時(shí)1次)抗真菌治療，予帕拉米韋氯化鈉注射液(0.6 g，每天1次)抗病毒治療，患兒氧合差，氧分壓低，呼吸窘迫予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)維持呼吸循環(huán)?；純焊喂δ墚惓?，予多烯磷脂酰膽堿注射液(465 mg，每12小時(shí)1次)、異甘草酸鎂注射液(200 mg靜脈滴注,每天1次)及注射用還原型谷胱甘肽(1.8 g靜脈注射,每天1次)護(hù)肝治療；給予丙戊酸鈉(800 mg，每12小時(shí)1次)預(yù)防癲癇治療；予氨溴索(30 mg,每天1次)化痰治療；予白蛋白(10 g，每天1次)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。2019年3月4日，患兒神志昏迷，氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量干濕啰音，加用哌拉西林鈉舒巴坦鈉(4.5 g，每8小時(shí)1次)抗感染治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg,每天1次)及免疫球蛋白注射劑(20 g，每天1次)調(diào)節(jié)免疫治療。2019年3月5日患兒肺泡灌洗液病原篩查出腺病毒，結(jié)合患兒起病過(guò)程及病情特點(diǎn)，停用伏立康唑，給予西多福韋5 mg/kg每周1次×2+丙磺舒抗病毒治療，患兒重癥肺炎，需要保持氣道通暢，引流痰液，予氣管切開(kāi)術(shù)，患兒有低熱，G試驗(yàn)+細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)定(20190304):1-3-β-D葡聚糖590.20 ↑ pg/ml，繼續(xù)目前抗感染、抗病毒治療。2019年3月6日，患兒重癥肺炎，嚴(yán)重ARDS，氧合指數(shù)低下，繼續(xù)予俯臥位通氣改善通氣；患兒近期容量正平衡狀態(tài)，肝功能異常，經(jīng)保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶較前稍有下降，予以嚴(yán)格限制入量，停用異甘草酸鎂，加用呋塞米利尿消腫。2019年3月8日，目前腺病毒診斷明確，給予停用帕拉米韋抗感染治療方案。2019年3月12日患兒復(fù)查腺病毒滴度，病毒滴度較前明顯下降，繼續(xù)予西多福韋+丙磺舒抗病毒治療。2019年3月13日，患兒仍有發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，目前腺病毒肺炎診斷明確，腺病毒感染已導(dǎo)致多器官損傷，慎用有心臟毒性、肝臟毒性、中樞毒性的藥物。2019年3月18日，患兒脫機(jī)后心率快，呼吸困難，繼續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸，復(fù)查肺部CT，感染相關(guān)指標(biāo)較前進(jìn)行性下降，抗感染治療方案同前，皮疹較前好轉(zhuǎn)，停用氯雷他定片。2019年3月19日，患兒已5 d無(wú)發(fā)熱，雙肺感染，雙肺胸腔少量積液，較前好轉(zhuǎn)，感染相關(guān)指標(biāo)較前下降。2019年3月21日，患兒目前神志清楚，脫機(jī)后氧合可，自主咳痰能力可，予拔除氣管套管。2019年3月23日，患兒拔除氣管套管后呼吸、氧合情況可，目前生命體征平穩(wěn)，停用靜脈用藥物，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，病情穩(wěn)定聯(lián)系急診病房，轉(zhuǎn)普通病房進(jìn)一步治療；因病情需要，繼續(xù)留置現(xiàn)有管道。2019年3月26日，患兒無(wú)發(fā)熱，生命體征平穩(wěn)，腺病毒感染所致的重癥肺炎，經(jīng)積極抗病毒等治療后病情較前明顯改善，但前期復(fù)查腺病毒滴度仍明顯高于正常值，予西多福韋+丙磺舒抗病毒治療，注意動(dòng)態(tài)復(fù)查肝腎功能等情況。2019年3月27日，患兒予西多福韋+丙磺舒抗病毒治療后背部、雙下肢出現(xiàn)紅色皮疹，考慮藥物過(guò)敏反應(yīng)，繼續(xù)予地塞米松抗過(guò)敏治療，同時(shí)加用氯雷他定對(duì)癥治療。2019年3月29日，患兒已無(wú)發(fā)熱，生命體征穩(wěn)定，辦理出院，囑注意休息，合理飲食，注意神經(jīng)及功能鍛煉，康復(fù)治療，定期監(jiān)測(cè)肺功能、肝功能，不適隨診。

2 討 論

患兒入院診斷為“重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病、急性肝損傷”的14歲女青少年，9 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫達(dá)39 ℃，伴有寒戰(zhàn)、頭暈、惡心、嘔吐，至當(dāng)?shù)卦\所就診，考慮“流感”，予以“奧司他韋”及其他對(duì)癥支持治療，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，反而出現(xiàn)加重的現(xiàn)象，半天前患兒出現(xiàn)四肢抽搐、僵直。起病急，病情進(jìn)展較快，發(fā)熱，CT示雙肺感染，相關(guān)輔助檢查示肝損傷，患兒一般情況差，呼吸窘迫。根據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范2019年版》[1]及《流行性感染診療方案2018年版》[2]，結(jié)合患兒發(fā)病特點(diǎn)及病情，入院后給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染、抗真菌、抗病毒及對(duì)癥支持治療，3月5日患兒肺泡灌洗液篩查出腺病毒。對(duì)于腺病毒感染，目前尚無(wú)特效抗病毒藥物，對(duì)于重癥腺病毒感染，可應(yīng)用激素及丙種球蛋白等治療。Lynch等[3]對(duì)于腺病毒流行病學(xué)新型血清型的全球傳播及治療和預(yù)防進(jìn)展中提及由于缺乏前瞻性隨即對(duì)照試驗(yàn)，目前尚無(wú)抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于治療腺病毒感染。對(duì)于重癥腺病毒感染的患者，西多福韋屬于首選治療藥物。西多福韋是一種抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸類似物，在目前可用的抗病毒藥物中對(duì)腺病毒具有最大的體外活性且是優(yōu)選的治療藥物。西多福韋只能靜脈給藥，給藥方案一般為5 mg/kg,每1～2周1次或1 mg/kg，每周2次。最主要的不良反應(yīng)為腎毒性，可以生理鹽水水化和聯(lián)用丙磺舒減少腎毒性。但由于西多福韋在18歲以下的兒童尚未有臨床資料，安全性尚未能確定。從西多福韋在兒童腺病毒感染中使用的療效和安全性分析情況如下：

2.1 西多福韋在兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 西多福韋在成人中口服生物利用度低(<5%)，臨床上只有靜脈給藥制劑，半衰期平均約2.6 h。西多福韋主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌清除，約90%的給藥量在尿中以原形排出。西多福韋在血漿中蛋白結(jié)合率低于6%，腦脊液濃度低。Caruso等[4]對(duì)12例腺病毒感染的患兒給予西多福韋治療后的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：與成人一樣，西多福韋通過(guò)腎臟清除，根據(jù)尿液資料計(jì)算的腎清除率與血漿清除率密切相關(guān)。與成人的穩(wěn)態(tài)體積分布相似，分別為591 ml/kg和490 ml/kg。與成人的清除率也相似，分別為2.2 ml/(kg·min)和2.5 ml/(kg·min)。但半衰期較成人長(zhǎng)，在兒童中半衰期為9.5 h。

2.2 西多福韋在小兒腺病毒感染中的應(yīng)用 西多福韋主要作用機(jī)制是抑制病毒DNA聚合酶，具有體外抗多種病毒的廣泛活性。Ganapathi等[5]對(duì)波士頓兒童醫(yī)院16例腺病毒感染使用西多福韋治療的患兒進(jìn)行5年回顧性研究，在治療過(guò)程中，對(duì)所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，以描述治療的潛在反應(yīng)和腎功能不全的發(fā)生率，該研究顯示，所有腺病毒感染的患兒中，西多福韋在治療過(guò)程中具有較好的安全性和耐受性，大多數(shù)患兒的臨床表現(xiàn)隨著病毒量的減少而得到改善。但存在可逆性腎功能不全的不良反應(yīng)，一般在治療過(guò)程中腎毒性會(huì)上升，但大多數(shù)患兒在治療后腎功能不全能恢復(fù)到治療前的腎功能。故西多福韋在兒童腺病毒感染中的使用安全，且療效明顯。該患兒為14歲女青少年，起病急，病情嚴(yán)重。3月5日肺泡灌洗液病原篩查出腺病毒，患兒入院前出現(xiàn)四肢抽搐、僵直，患兒呼吸急促、氧合低下；雙肺呼吸音粗，氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣下血樣飽和度仍維持在90%左右，血氧飽和度維持不佳，肺部CT顯示雙肺感染，肝功能輔助檢查示ALT 106.0 ↑ U/L，AST 307.0 ↑ U/L，診斷為急性肝損傷，患兒表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征；感染相關(guān)指標(biāo)升高不明顯或正常值范圍。根據(jù)《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范2019年》[6]，腺病毒肺炎臨床特點(diǎn)為“起病急，反復(fù)發(fā)熱，39 ℃以上，可伴有咳嗽、喘息；呼吸困難多始于病后3～5 d，伴全身中毒，精神萎靡或煩躁，甚至抽搐；重癥患兒：面色蒼白或發(fā)灰，精神萎靡，呼吸困難，心率快，肝臟損傷，意識(shí)障礙和肌張力增高等”。結(jié)合相關(guān)指南及患兒的臨床表現(xiàn)可診斷為“重癥腺病毒肺炎”，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，考慮到患者的病情已危及生命，根據(jù)查閱的相關(guān)文獻(xiàn)資料給予西多福韋聯(lián)合丙磺舒抗病毒治療[7-8]。

2.3 西多福韋在兒童腺病毒感染中的腎毒性研究 西多福韋在腺病毒感染中雖有明顯治療效果，但由于其腎毒性較嚴(yán)重及普遍，故其在臨床中的應(yīng)用仍有明顯的限制性，尤其是在兒童中的使用受到較大的阻礙。Vora等[9]對(duì)2007年12月-2015年3月西雅圖兒童醫(yī)院所有通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)到血液中有腺病毒并接受西多福韋治療的患者，經(jīng)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)后，納入本回顧性研究。每名患者均是2個(gè)隊(duì)列中的1個(gè)，新生兒(病毒檢測(cè)時(shí)<28 d的嬰兒)或較大的兒童。評(píng)估急性腎損傷(AKI)的發(fā)病率和死亡數(shù)據(jù)、腺病毒載量、西多福韋劑量、附加病毒感染和伴發(fā)腎毒性藥物的存在。該研究顯示，在新生兒和年齡較大的兒童中，每周服用3 mg/kg以上的西多福韋患兒肌酐增加較明顯；新生兒出現(xiàn)腎功能不全的時(shí)間比老年、兒童短；當(dāng)出現(xiàn)腎功能不全或衰竭時(shí)，新生兒和較大兒童的總病死率幾乎為90%。故腎毒性仍是西多福韋使用的最大限制，臨床上通過(guò)高水化，加用丙磺舒，以提高血清濃度和減少尿分泌，被認(rèn)為是提供一些腎臟保護(hù)。該患兒為14歲女青少年，給藥前患兒腎功能相關(guān)指標(biāo)均正常，考慮到患兒病情嚴(yán)重，體質(zhì)量48 kg，給予西多福韋5 mg/kg 每周1次×2+丙磺舒(給予西多福韋前3 h給予2 g；西多福韋滴注后2、8 h分別給予1 g)，給藥后第2天患兒的肌酐出現(xiàn)異常，肌酐為103.8 μmol/L↑；給藥后第5天復(fù)查肌酐已恢復(fù)正常，臨床表現(xiàn)明顯改善。

綜上所述，對(duì)于重癥腺病毒肺炎患兒，西多福韋雖未獲得此適應(yīng)證，但目前是腺病毒抗病毒治療的主要手段。Yoon等[10]研究顯示，西多福韋治療1例免疫能力強(qiáng)的17歲高三學(xué)生腺病毒肺炎患兒，并取得良好的耐受性及治療效果。該患兒診斷為全身腺病毒感染并發(fā)肺炎及腸胃炎，并給予西多福韋(5 mg/kg，每周1次)，西多福韋酯給藥24 h后，發(fā)熱消退，其他臨床癥狀也迅速好轉(zhuǎn)；實(shí)驗(yàn)室的檢查正?；潭扔忻黠@改善。此外，在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室檢查中，西多福韋未發(fā)現(xiàn)腎功能異常。因此，西多福韋可能是預(yù)防非免疫受損患者的疾病進(jìn)展的重要治療選擇，盡管其存在腎毒性。CAP或結(jié)腸炎患者應(yīng)接受腺病毒感染檢測(cè)，并在發(fā)現(xiàn)后盡早給予適當(dāng)治療。

3 小 結(jié)

該患兒為重癥腺病毒肺炎的兒童，由于病情急，出現(xiàn)急性呼窘迫綜合征、急性肝損傷、合并細(xì)菌性的感染性休克，而對(duì)腺病毒感染肺炎的患者目前無(wú)明確治療藥物，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及治療指南顯示，西多福韋是目前腺病毒抗病毒治療的重要手段，雖其腎毒性及安全性在兒童中仍有爭(zhēng)議及限制，但在重癥腺病毒感染的患兒中仍是一種主要治療手段[11-13]。另外，在選擇藥物治療的過(guò)程中，應(yīng)充分評(píng)估患者的病情、藥物選擇(包括藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)、療效等)、藥物使用過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容等，認(rèn)識(shí)到循證醫(yī)學(xué)的重要性，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)維護(hù)患者的合理用藥。