奧司他韋聯(lián)合干擾素霧化治療嬰幼兒流感病毒肺炎的臨床效果

楊麗娟，武卉，余燕，王良鵬，郭韻，王露潔，趙欣黔

流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，對老年人、年幼兒童、孕產(chǎn)婦或有慢性基礎(chǔ)疾病等高危人群的危害嚴(yán)重。WHO數(shù)據(jù)顯示，在過去的11個(gè)流感季節(jié)中，高流感季個(gè)別兒童流感感染率高達(dá)50%左右，5～9歲兒童感染率最高，5歲以下兒童流感相關(guān)住院率最高，重癥和死亡病例常發(fā)生在2歲以下兒童[1-2]。兒童病毒肺炎是由于包括流感、普通感冒、咽炎、喉—?dú)夤堋夤苎住⒓?xì)支氣管炎及嬰兒皰疹性咽峽炎等上呼吸道感染病毒感染并向下蔓延導(dǎo)致的肺部炎性反應(yīng)，也可繼發(fā)于出疹性病毒感染，起病緩慢，病程一般為1～2周[3]。流感并發(fā)肺炎可分為原發(fā)性流感病毒肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或混合性肺炎。一般在流感起病后2～4 d病情進(jìn)一步加重，或在流感恢復(fù)期后病情反而加重[4]。嬰幼兒流感病毒肺炎的早期干預(yù)和治療尤為重要。目前治療兒童流感主要應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑及對癥支持，常用神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物主要有口服奧司他韋、吸入扎那米韋和靜脈滴注帕拉米韋。吸入扎那米韋治療用于7歲以上，預(yù)防用于5歲以上兒童；靜脈滴注帕拉米韋治療用于2歲以上兒童，無預(yù)防推薦用法。目前兒科多以口服奧司他韋治療，其優(yōu)點(diǎn)為依從性好，安全性高，適用年齡小。美國FDA批準(zhǔn)奧司他韋最小使用年齡為2周齡，在美國兒科學(xué)會(AAP)《兒童流感的預(yù)防與控制建議(2018-2019年)》中推薦用于治療和預(yù)防兒童流感?，F(xiàn)觀察奧司他韋聯(lián)合干擾素霧化治療嬰幼兒流感病毒肺炎的臨床效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年10月-2019年5月貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院兒科收治的流感病毒肺炎患兒120例，男72例，女48例；年齡0.50～3.92(2.21±0.42)歲；流感病毒A型IgM抗體弱陽性/陽性33例，流感病毒B型IgM抗體弱陽性/陽性71例，流感病毒A型IgM抗體及流感病毒B型IgM抗體均為弱陽性/陽性16例，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示在本地區(qū)流感病毒B型感染率高于流感病毒A型。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為治療組和對照組各60例。2組患兒臨床資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性?；純杭覍倥浜响F化治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)病原學(xué)檢查：流感病毒A型IgM抗體或(和)流感病毒B型IgM抗體弱陽性/陽性。(2)癥狀：有發(fā)熱、咳嗽、喘息等表現(xiàn)，小月齡嬰兒可表現(xiàn)為吐沫、屏氣或嗆咳。(3)體征：出現(xiàn)呼吸增快及肺部啰音。呼吸增快標(biāo)準(zhǔn)：平靜時(shí)，小于2個(gè)月≥60 次/min，2個(gè)月～1歲≥50 次/min,1～5歲≥40 次/min,>5歲≥30 次/min。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸淺快、胸壁吸氣性凹陷、鼻扇、三凹征、呻吟及發(fā)紺，可有煩躁、萎靡、嗜睡及拒食等。(4)影像學(xué)檢查：胸片或胸部CT顯示顯示有雙肺紋理增多、滲出等，少數(shù)病例可見實(shí)變。

1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡6個(gè)月～3歲11月(胎齡≥37周)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡<37周；②有霧化吸入藥物過敏史；③慢性肺部基礎(chǔ)疾病，如支氣管肺發(fā)育不良、閉塞性細(xì)支氣管炎及肺含鐵血黃素沉積癥等。

1.4 治療方法 2組均采用對癥支持治療。對照組給予磷酸奧司他韋顆粒(可威，宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080763，15 mg×10袋)口服，12月齡及以上兒童：體質(zhì)量≤15 kg 30 mg，每天2次；體質(zhì)量12～23 kg 45 mg，每天2次。9～11月嬰兒每次3.5 mg/kg，每天2次；0～8個(gè)月嬰兒每次3 mg/kg，每天2次。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用重組人干擾素α1b(賽若金，深圳科興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10960058,10 μg×10支)1～2 μg/kg霧化，每天2次。采用射流霧化裝置吉納空氣泵(北京吉納高新醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號:快樂小豬-PT型)，電壓：交流220 V，頻率：50 Hz，電功率：165 VA。

1.5 觀察指標(biāo) 比較2組發(fā)熱緩解時(shí)間、咳嗽減輕時(shí)間、住院時(shí)間及不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀緩解時(shí)間及住院時(shí)間比較 治療組發(fā)熱緩解時(shí)間、咳嗽減輕時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組癥狀緩解及住院時(shí)間比較

2.2 不良反應(yīng)比較 2組均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。治療組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，腹瀉2例；對照組患兒出現(xiàn)嘔吐1例，腹瀉2例。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率均為5.00%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

流感起病急，大多為自限性，由于嬰幼兒呼吸系統(tǒng)的解剖、生理、免疫特點(diǎn)，易合并肺炎。廣義的流感后肺炎指流感病毒本身，或流感病毒與其他病原(包括細(xì)菌、真菌、其他病毒等)感染機(jī)體導(dǎo)致的肺炎[5-7]。流感病毒主要侵襲呼吸道上皮細(xì)胞，病毒通過與上皮細(xì)胞的含唾液酸的糖蛋白相結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，引起細(xì)胞壞死、水腫及炎細(xì)胞浸潤[8]。肺部病變以間質(zhì)性肺炎為主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為肺間質(zhì)細(xì)胞浸潤、肺泡水腫、黏膜分泌異常，嚴(yán)重者有廣泛出血性、壞死性支氣管炎及肺炎[9]。

磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體,活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶,其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步播散至關(guān)重要。磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物可抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長,在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放,從而減少甲型或乙型流感病毒的播散。

干擾素-α(IFN-α)具有廣譜抗病毒及免疫調(diào)節(jié)功能，可與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)同種細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制及擴(kuò)散，使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài)，可通過調(diào)節(jié)免疫功能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用，有效遏制病毒侵襲和感染。因此，一旦患兒診斷為病毒感染，就應(yīng)盡早給予外源性IFN-α以抑制病毒復(fù)制，并增強(qiáng)免疫細(xì)胞清除病毒的能力，達(dá)到控制疾病進(jìn)展的目的?；陟F化吸入IFN-α療效優(yōu)于肌內(nèi)注射，建議首選霧化吸入IFN-α抗病毒治療[10]。

霧化吸入是一種以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥途徑，對支氣管哮喘、咳嗽變異型哮喘、支氣管炎/肺炎、毛細(xì)支氣管炎及喉氣管支氣管炎等患兒均具有顯著療效，具有無創(chuàng)性、劑量小、局部藥物濃度高、全身不良反應(yīng)少、療效顯著、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，是治療兒童呼吸道疾病的重要手段。霧化吸入IFN-α藥物主要分布于呼吸道，用于治療各種呼吸道病毒感染。研究結(jié)果顯示，霧化吸入IFN-α1b和IFN-α2b的生物活性保留率約為96%，2 h后肺組織中就有IFN分布，以后在肺組織中的含量逐漸增高，持續(xù)較高濃度約12 h[11]。表明霧化吸入IFN-α能到達(dá)肺部發(fā)揮生物作用。

本文通過對嬰幼兒流感病毒肺炎住院患兒采用不同治療方案進(jìn)行觀察研究，結(jié)果表明，治療組發(fā)熱緩解時(shí)間、咳嗽減輕時(shí)間及住院時(shí)間明顯短于對照組。注射用重組人干擾素α1b輔料中含有人血白蛋白，霧化吸入過程中其藥物微粒大小、輸出能效、理化特性及不良反應(yīng)等尚不明確，有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，120例患兒中僅有5例接種過流感疫苗，占4.17%，說明本地區(qū)流感疫苗接種率低，疫苗接種是預(yù)防感染的有效方法，抗病毒藥物雖在控制流感中起到重要作用，但不能作為流感疫苗的替代品。要避免重治療輕預(yù)防的誤區(qū)，加強(qiáng)宣傳，提高對兒童接種流感疫苗的重視程度。

綜上所述，口服磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合霧化注射用重組人干擾素α1b治療嬰幼兒流感病毒肺炎療效較好，且無明顯不良反應(yīng)，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。