不同劑量吡嗪酰胺治療肺結(jié)核臨床療效及不良反應(yīng)比較

方喆，王起

作者單位： 410006 長(zhǎng)沙市，湖南省胸科醫(yī)院內(nèi)一科

肺結(jié)核為慢性呼吸道傳染性疾病，報(bào)道稱我國每年新增活動(dòng)性肺結(jié)核患者數(shù)量為83.3萬，國內(nèi)每年因肺結(jié)核死亡的患者數(shù)量達(dá)3.3萬人[1]。肺結(jié)核患者普遍病程長(zhǎng)且具有一定傳染性，臨床對(duì)于該病多予以抗菌藥物治療，但受多種因素影響，導(dǎo)致耐藥性升高，肺結(jié)核病流行加劇。在短程強(qiáng)化治療方案中，多采取利福平、異煙肼、乙胺丁醇聯(lián)合吡嗪酰胺治療，但臨床應(yīng)用過程中易發(fā)生肝損傷、胃腸道損傷、高尿酸血癥等不良反應(yīng)，對(duì)患者整體治療效果及用藥依從性產(chǎn)生較大影響，且當(dāng)前臨床對(duì)于吡嗪酰胺用法及用藥劑量存在較多爭(zhēng)議[2]。本研究比較不同劑量吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的臨床療效及不良反應(yīng)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月-2019年5月湖南省胸科醫(yī)院收治的肺結(jié)核患者228例，按隨機(jī)投擲法分為研究組114例和對(duì)照組114例。研究組男73例，女41例；年齡27～70(41.94±3.56)歲；病程2～7(3.52±1.11)年；病灶位于左側(cè)61例，右側(cè)43例，雙側(cè)10例。對(duì)照組男75例，女39例；年齡29～70(41.83±3.52)歲；病程2～6(3.44±1.06)年；病灶位于左側(cè)63例，右側(cè)42例，雙側(cè)9例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可展開對(duì)比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者與家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均伴有咯痰、發(fā)熱等典型癥狀；結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果為陽性；經(jīng)胸部X線檢查確診為肺結(jié)核；患者均知情并同意加入此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：70歲以上高齡患者；合并糖尿病、肺源性心臟病及合并肝腎功能異?；颊?。

1.3 治療方法 2組患者均采用2HRZE/4HR(2個(gè)月強(qiáng)化期：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，4個(gè)月的鞏固期異煙肼、利福平)初治方法，研究組給予吡嗪酰胺(生產(chǎn)廠家：廣州白云山明興制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44020580)30 mg·kg-1·d-1頓服，每周3次；對(duì)照組給予吡嗪酰胺20 mg·kg-1·d-1頓服，每周3次。2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組臨床療效、治療前后T淋巴亞群指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+)水平及不良反應(yīng)，不良反應(yīng)包括肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]顯效：治療后肺部病灶消失或病灶吸收70%以上，且痰菌培養(yǎng)結(jié)果顯示陰性；有效：治療后肺部病灶吸收50%及以上，痰菌培養(yǎng)結(jié)果顯示陰性；無效：治療后病灶吸收未達(dá)50%或痰菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 研究組總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的81.58%(χ2=5.527，P=0.019)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組CD3+、CD8+、CD3+/CD8+均低于治療前，CD4+高于治療前，且研究組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.438，P=0.118)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肺結(jié)核是世界各國共同面對(duì)的高致病性及高死亡性疾病，具有起病緩、慢性發(fā)作、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，且該病治療周期耗時(shí)長(zhǎng)，治療難度高，若未有效控制可造成多個(gè)器官及系統(tǒng)受累，威脅患者生命安全。在環(huán)境污染日益加劇的情況下，世界各國肺結(jié)核患者數(shù)量與日俱增，數(shù)據(jù)顯示，肺結(jié)核在全球疾病發(fā)病率占比高達(dá)25%，我國肺結(jié)核發(fā)病率僅次于印度，排名第2位[4]。研究顯示，該病多因結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)，免疫能力較強(qiáng)患者具有潛伏周期，機(jī)體免疫功能伴隨病情發(fā)展而進(jìn)一步下降，免疫功能低下患者短時(shí)間表現(xiàn)出肺結(jié)核癥狀[5]。當(dāng)前臨床治療該病以抗菌藥物治療為主，以修復(fù)受損肺組織細(xì)胞，改善肺組織活力。T淋巴細(xì)胞亞群免疫細(xì)胞在肺結(jié)核發(fā)生及發(fā)展期發(fā)揮重要作用，研究顯示，CD3+雖未直接參與機(jī)體結(jié)核桿菌清除過程，但其可促進(jìn)抗原活化信號(hào)的識(shí)別及免疫應(yīng)答反應(yīng)的啟動(dòng)，而好轉(zhuǎn)期患者CD3+水平明顯降低；CD8+細(xì)胞參與T淋巴細(xì)胞亞群的增殖及分化過程，可提升機(jī)體結(jié)合分歧桿菌清除能力，故CD3+/CD8+變化可反應(yīng)機(jī)體免疫應(yīng)答水平。機(jī)體存在免疫缺陷或病毒感染后，CD3+/CD8+上升，可見T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)可提示機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗和病菌清除能力，對(duì)肺結(jié)核診療具有重要意義。

吡嗪酰胺為臨床對(duì)抗結(jié)核桿菌的一線藥物，同時(shí)也是公認(rèn)的抗結(jié)核強(qiáng)化治療階段的四聯(lián)藥物之一，化學(xué)結(jié)構(gòu)同煙酰胺具有相似性，可抑制結(jié)核菌氧合作用，并通過影響細(xì)菌正常代謝作用后造成菌體死亡。藥理研究顯示，吡嗪酰胺抗菌活性穩(wěn)定性高，可滲透吞噬細(xì)胞并作用于菌體內(nèi)的酰胺酶，在酸性環(huán)境下殺滅吞噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌的藥效更好。穿透血腦屏障后并不會(huì)同其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，口服用藥后吸收速度快，可于2 h內(nèi)達(dá)到高峰濃度，抗菌作用強(qiáng)[6]。研究顯示，結(jié)核分桿菌生長(zhǎng)速度較慢，且多數(shù)肺結(jié)核患者廣泛存在休眠菌潛伏感染的情況，而當(dāng)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行生長(zhǎng)繁殖期后可短時(shí)間引發(fā)肺結(jié)核明顯癥狀，且呈現(xiàn)具有一定傳播性的活動(dòng)性感染[7]。故在對(duì)該疾病患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療過程中，應(yīng)維持機(jī)體內(nèi)有效血藥濃度，遵循規(guī)律用藥及控量用藥原則，同時(shí)避免低劑量誘導(dǎo)用藥后產(chǎn)生的耐藥性，兼顧藥物治療的有效濃度范圍及用藥安全性，臨床治療過程中可視患者病情進(jìn)展情況及藥敏試驗(yàn)合理調(diào)控用藥劑量，以確保藥物治療最佳效果。此次對(duì)研究組加大吡嗪酰胺用藥劑量后，研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，表明提升用藥劑量后藥物治療效果更好。

本次研究中，2組患者藥物不良反應(yīng)多表現(xiàn)為肝損傷、胃腸道反應(yīng)、高尿酸血癥，其中以肝損害最為常見。長(zhǎng)期且大劑量抗結(jié)核藥物應(yīng)用后可引發(fā)肝功能損傷或神經(jīng)功能損傷等多系統(tǒng)不良反應(yīng)，肝功能損傷為嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，對(duì)患者機(jī)體功能影響較大[8]。直接毒性作用、特異質(zhì)性肝毒性作用是其主要發(fā)生機(jī)制，另有多數(shù)研究認(rèn)為除藥物因素外，肝損傷的發(fā)生同藥物代謝酶、藥物運(yùn)轉(zhuǎn)體、免疫反應(yīng)等遺傳學(xué)因素，年齡、病毒性肝炎、合并慢性肝病、HIV感染、營養(yǎng)不良、結(jié)核病等非遺傳性因素有關(guān)。引發(fā)肝功能損傷的藥物不良反應(yīng)原因表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：首先是肝細(xì)胞毒性藥物及代謝產(chǎn)物引起的免疫和炎癥應(yīng)答，其次為藥物及活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激后，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死及自噬性死亡的發(fā)生。此次藥物不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果顯示，研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但未表現(xiàn)出明顯差異，表明合理增加用藥劑量后藥物不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，具有一定安全性。研究顯示，藥物作用及整體療效同機(jī)體內(nèi)血藥濃度具有關(guān)聯(lián)性，而機(jī)體系統(tǒng)對(duì)藥物處置的各環(huán)節(jié)均可影響藥物濃度及藥物作用效果[9-10]。受遺傳因素及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定因素影響，不同患者具有個(gè)體差異性，故不論任何種類的化學(xué)藥物在不同患者用藥后均可表現(xiàn)為程度不一的代謝水平及血藥濃度，間接性決定了藥物治療的最終療效，本次研究組增加劑量后，不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)，但未表現(xiàn)出與對(duì)照組具有差異性的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，考慮可能同上述因素及樣本選取數(shù)量有一定關(guān)聯(lián)。

綜上所述，在不同劑量的吡嗪酰胺用藥方案中，適當(dāng)增加用藥劑量可提升機(jī)體血藥濃度及治療效果，但需要警惕藥物不良反應(yīng)，降低大劑量用藥導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)對(duì)整體治療效果的影響，筆者認(rèn)為吡嗪酰胺30 mg·kg-1·d-1用藥方案更具有效性，可臨床推廣。