酒石酸唑吡坦致譫妄1例

姜國(guó)偉，周芳，楊伊妮，孟擁軍，易清清

患者，女，89歲，2011年開始反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈不適現(xiàn)象。多數(shù)表現(xiàn)為昏昏沉沉，頭腦不清晰感，持續(xù)時(shí)間不等，與體位改變無明顯關(guān)系。日常監(jiān)測(cè)血壓水平尚可。患者于2013年患腦梗死，治療出院后自覺長(zhǎng)期有頭暈不適，嚴(yán)重時(shí)視物旋轉(zhuǎn)現(xiàn)象，但無明顯肢體活動(dòng)障礙?；颊咴诜罾魈?、中風(fēng)回春丸改善腦功能，現(xiàn)長(zhǎng)期口服奧拉西坦、甲磺酸倍他司汀片治療。入院前1周，患者于無明顯誘因情況下出現(xiàn)頭暈現(xiàn)象，癥狀較前加重，伴有四肢乏力，自覺頭昏沉感較前加重，但不伴視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、耳悶、聽力下降，無惡心嘔吐、吞咽困難、言語含糊、肢體活動(dòng)障礙、跌倒、頭重腳輕感、暈厥等伴隨癥狀。

入院查體：血液檢驗(yàn)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.64×1012/L↓，血紅蛋白109 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)172×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.5%，淋巴細(xì)胞百分比22.9%，C反應(yīng)蛋白0.62 mg/L。生化檢驗(yàn)：鉀5.1 mmol/L，鈉143 mmol/L，氯106 mmol/L，肌酐85.00 μmol/L，空腹葡萄糖12.1 mmol/L。免疫檢驗(yàn)：肌鈣蛋白T 0.024 ng/ml，肌酸激酶同工酶(CKMB) 2.92 ng/ml，N端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 310.10 pg/ml，降鈣素原0.020 ng/ml，肌紅蛋白(MYO)37.37 ng/ml。

該患者由于基礎(chǔ)疾病較多，病情較復(fù)雜，故用藥種類較多。臨床具體用藥情況如下：天麻素、甲磺酸倍他司汀片改善頭暈；奧拉西坦改善腦代謝；格列美脲、二甲雙胍、阿卡波糖降低血糖；骨化三醇改善骨質(zhì)疏松；拜阿司匹林抗血小板聚集；坎地沙坦抑制心室重構(gòu)；辛伐他汀調(diào)脂固斑；血栓通活血化瘀。入院2 d后，由于患者主述入睡困難、失眠，故主治醫(yī)師醫(yī)囑給予酒石酸唑吡坦10 mg每晚1次?；颊叻幒蠹s30 min，出現(xiàn)胡言亂語、意識(shí)障礙及神志恍惚等譫妄癥狀。因患者其他用藥2 d亦未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，故考慮為因服用酒石酸唑吡坦致譫妄現(xiàn)象。臨床立即停用酒石酸唑吡坦，同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)、鼻導(dǎo)管吸氧、地塞米松注射液5 mg肌內(nèi)注射，治療30 min后癥狀緩解，患者意識(shí)逐漸清醒，心率恢復(fù)為80 次/min、呼吸恢復(fù)為16 次/min，血壓恢復(fù)為90/58 mmHg。

酒石酸唑吡坦為一類臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥，因其具有半衰期短，起效快，較少產(chǎn)生耐藥，較少引起失眠反彈、停藥反應(yīng)和藥物依賴，具有較少的日間鎮(zhèn)靜和其他不良反應(yīng)而被廣泛用于治療失眠[4-5]。

酒石酸唑吡坦的藥動(dòng)學(xué)顯示，該藥的Tmax為0.5～3 h，生物利用度為70%，主要通過肝臟代謝，最終以無活性代謝產(chǎn)物的形式隨尿液(60%)和糞便(40%)排出體外，T1/2約為2.4 h。老年人用藥后可使分布容積減少至(3.4±0.05)L/kg，Cmax增加約50%，肝臟清除率降低，但對(duì)T1/2無明顯延長(zhǎng)作用。時(shí)萌萌等[6]收集了55例酒石酸唑吡坦不良反應(yīng)病例，通過分析統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其中34例發(fā)生在用藥1 h內(nèi)，以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為主48例，其中30例患者經(jīng)過停藥或減量后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，其余多例患者通過藥物治療后治愈或好轉(zhuǎn)。酒石酸唑吡坦給藥劑量不同，不良反應(yīng)程度和累及器官不同，酒石酸唑吡坦不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。楊玉慧等[7]通過檢索文獻(xiàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，為保障患者用藥安全，建議女性及65歲以上的老年人使用酒石酸唑吡坦時(shí)，宜從小劑量開始，需注意將劑量減少至5 mg/d，并盡量短期使用。

酒石酸唑吡坦的不良反應(yīng)常見文獻(xiàn)報(bào)道，說明書中也對(duì)常見的不良反應(yīng)做了具體說明，其中包括心血管系統(tǒng)、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等不良反應(yīng)，偶有神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生，如順應(yīng)性遺忘癥、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知能力減退、語言障礙及震顫等，并伴異常行為(如幻覺、焦慮、夢(mèng)游癥等)。

曹威等[8]報(bào)道，1例患者因無明顯誘因出現(xiàn)的食欲不振、腹脹、下腹部疼痛等入院，后經(jīng)診斷確診為卵巢癌。行卵巢癌切除術(shù)后，因患者夜晚睡眠質(zhì)量不佳服用酒石酸唑吡坦10 mg/d。服藥2 h后，患者出現(xiàn)胸悶、氣促等不良反應(yīng)。臨床上立即給予吸氧、地塞米松10 mg靜脈滴注、鹽酸異丙嗪50 mg肌內(nèi)注射，治療后患者癥狀緩解，停用酒石酸唑吡坦后未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。該報(bào)道最終判斷酒石酸唑吡坦可致胸悶、氣促、皮疹等不良反應(yīng)。

孫云川等[9]通過患者入院后表現(xiàn)出性欲旺盛、燥熱、易激動(dòng)等異常反應(yīng)，倒查患者服藥史，發(fā)現(xiàn)患者先后服用過酒石酸唑吡坦治療失眠，而唑吡坦說明書中記載此藥不良反應(yīng)有性欲異常的表現(xiàn)。但患者入院前曾服用唑吡坦10 mg每晚1次數(shù)月而未曾出現(xiàn)此類癥狀，入院后服用唑吡坦7 d后才出現(xiàn)癥狀，考慮可能存在藥物相互作用等因素導(dǎo)致不良反應(yīng)。進(jìn)一步回顧近期加用的藥物，最終發(fā)現(xiàn)加用了CYP450 3A4的強(qiáng)抑制藥克拉霉素，而酒石酸唑吡坦是CYP450 3A4的底物，需經(jīng)過CYP450 3A4的代謝，克拉霉素可通過抑制CYP450 3A4代謝酶的活性抑制唑吡坦的代謝，使唑吡坦血藥濃度升高而導(dǎo)致不良反應(yīng)。

薛豐豐等[10]報(bào)道，患者因患復(fù)發(fā)性抑郁障礙，入睡困難而給予酒石酸唑吡坦片10 mg/d，服此藥第1天，患者入睡不久后出現(xiàn)突然尖叫、表情驚恐等癥狀，服此藥第2天，患者入睡不久后再次出現(xiàn)驚醒等前日癥狀。該患者事后兩次均無法回憶起夢(mèng)境，故患者于第3天停用酒石酸唑吡坦，其他藥物服用情況維持不變，上述驚醒等癥狀未再出現(xiàn)。根據(jù)患者兩次出現(xiàn)強(qiáng)烈的驚叫、焦慮，且事后無法詳細(xì)回憶夢(mèng)境等特征判斷為睡驚癥。此案例亦可說明服用酒石酸唑吡坦可出現(xiàn)睡驚癥等不良反應(yīng)。

王怡蘋等[11]報(bào)道了2例睡眠障礙患者服用酒石酸唑吡坦后致精神障礙的不良反應(yīng)。1例為長(zhǎng)期服用地西泮、艾司唑侖等催眠藥物治療失眠效果不佳，替換為酒石酸唑吡坦10 mg每晚1次。服用酒石酸唑吡坦2 h后，患者出現(xiàn)煩躁不安、焦慮等現(xiàn)象，第2天對(duì)此無任何印象，停藥后此現(xiàn)象未再次出現(xiàn)。另1例為服用酒石酸唑吡坦30 min后，患者出現(xiàn)興奮、幻覺、多語等狀態(tài)。數(shù)十日后再次服用，30 min后再次出上述狀況，但此次維持時(shí)間較上次較短，停用唑吡坦后，幻覺等現(xiàn)象均消失。

2018年9月，美國(guó)藥師協(xié)會(huì)(APhA)發(fā)布了用藥安全警示，提示酒石酸唑吡坦的用藥風(fēng)險(xiǎn)不容忽視[12]。酒石酸唑吡坦為第Ⅳ類管控精神藥品，從1992年在美國(guó)獲批準(zhǔn)上市后迅速成為處方量排名第4位的精神類藥品。據(jù)報(bào)道，2015年全美約有400萬例患者使用酒石酸唑吡坦，患者多為女性和老年人。這些患者中約68%存在長(zhǎng)期連續(xù)服藥現(xiàn)象，服藥中位時(shí)間為192 d。長(zhǎng)期連續(xù)服藥導(dǎo)致身體和精神依賴的風(fēng)險(xiǎn)增加。

為保障患者用藥安全，酒石酸唑吡坦說明書給出了用藥警示：(1)盡量短期使用，服藥療程不宜超過4周；(2)女性和65歲及以上的老年人宜使用最低有效劑量5 mg/d；(3)失眠患者可選擇按需治療(間斷性、非每夜給藥)；(4)嚴(yán)格遵醫(yī)囑，按照規(guī)定的療程和劑量服用。

通過文獻(xiàn)的報(bào)道及參考酒石酸唑吡坦說明書發(fā)現(xiàn)，盡管酒石酸唑吡坦的不良反應(yīng)常見報(bào)道，但胡言亂語、意識(shí)障礙、神志恍惚等譫妄癥狀的不良反應(yīng)并未見報(bào)道，亦未出現(xiàn)在說明書中。希望通過本例酒石酸唑吡坦致譫妄不良反應(yīng)的報(bào)道，為臨床使用該藥出現(xiàn)罕見不良反應(yīng)提供新的病例支持。