ABCB1基因rs2032582多態(tài)性與乳腺手術后惡心嘔吐的關系

蘇健生

福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科，福建福州 350000

術后惡心嘔吐為全身麻醉后最常見的并發(fā)癥之一[1-2]，表現(xiàn)為術后想吐或即將嘔吐的感覺體驗，以及胃內容物經口腔強力排出[3]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術后惡心嘔吐會引起電解質失衡、營養(yǎng)不良、脫水、氣胸、切口開裂、吸入性肺部感染、呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥[4-5]。大量研究表明，發(fā)生術后惡心嘔吐原因是多方面的，如性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、手術類型等[6]。近年來，隨著分子生物學和人類基因組學的發(fā)展，越來越多的研究提示個體基因多態(tài)性是術后惡心嘔吐個體差異的重要原因之一。目前，國內外對三磷酸腺苷結合盒轉運體B 亞家族成員1（ABCB1）基因多態(tài)性與術后惡心嘔吐相關性的研究較少。因此，本研究立足基因層面，探討ABCB1基因rs2032582多態(tài)性與術后惡心嘔吐的相關性，為個體化防治術后惡心嘔吐提供啟示。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院2016年12月～2019年1月收治的行全麻下乳腺手術的240例女性患者為研究對象。年齡18～81歲，平均（46.6±10.4）歲；BMI 為16～34 kg/m2，平均（22.8±2.8）kg/m2；麻醉時長67～326 min，平均（150.9±46.0）min；暈動病史121例（50.4%）；術后惡心嘔吐史10例（4.2%）；術后早期（0～6h）發(fā)生惡心、嘔吐分別為78例（32.5%）、54例（22.5%）；術后晚期（＞6～24h）發(fā)生惡心、嘔吐分別為45例（18.8%）、27例（11.2%）。納入標準：①年齡≥18歲；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：①要求術后使用止痛泵；②對疼痛視覺模擬評分法（VAS）不能理解；③術前24 h 內應用過鎮(zhèn)吐藥或發(fā)生過惡心嘔吐；④本研究相關藥物過敏史；⑤術前1周內使用化療藥物；⑥出現(xiàn)術后嚴重并發(fā)癥；⑦有吸煙史；⑧有消化道潰瘍史；⑨1 周內有鎮(zhèn)咳藥和阿片類藥物應用史。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準和患者及其家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 選擇經口氣管插管全麻方案。術前禁食禁飲8 h。麻醉誘導：咪達唑侖0.04 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限分司，生產批號：20161105）、舒芬太尼0.4 μg/kg（EuroCept BV，生產批號：160913）、順阿曲庫銨0.2 mg/kg（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產批號：16052231）和丙泊酚1.5 mg/kg（Fresenius Kabi Deutschland GmbH，生產批號：1611126）序貫靜脈注射。麻醉維持：七氟烷1%～3%（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產批號：16101825）持續(xù)吸入，丙泊酚1 mg/（kg·h）、舒芬太尼0.1 μg/（kg·h）持續(xù)泵注，必要時間斷予以追加舒芬太尼、順阿曲庫銨，新鮮氣體流量1.2 L/min，吸入氧濃度50%，呼氣末二氧化碳分壓維持于35～40 mmHg，血壓維持：收縮壓100～140 mmHg、舒張壓65～90 mmHg；心率維持在50～110次/min。術后禁食6 h，采用氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，生產批號：3E090F）靜脈滴注進行術后鎮(zhèn)痛。

1.2.2 DNA提取與基因多態(tài)性分型檢測 術前抽取靜脈血2 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，采用全血基因組DNA提取試劑盒（無錫百泰克生物技術有限公司，生產批號：B016006020）進行DNA提取，采用上海天昊生物科技有限公司遺傳分析中心的改進多重高溫連接酶檢測反應（iMLDR）技術進行基因分型。

1.3 觀察指標及評價標準

記錄患者年齡、BMI、既往暈動病史、術后惡心嘔吐史、麻醉時長、術后早期（0～6h）惡心與嘔吐、晚期（＞6～24h）惡心與嘔吐發(fā)生情況[7]。發(fā)生一次嘔吐、干嘔或連續(xù)的嘔吐、干嘔認為同一次嘔吐，嘔吐或干嘔間隔超過1 min 記為發(fā)生兩次嘔吐[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分數(shù)）[n（%）]表示。采用χ2檢驗分析樣本基因型分布是否符合哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium，HWE），采用Logistic回歸模型分析rs2032582多態(tài)性對術后早期惡心、嘔吐和晚期惡心、嘔吐的影響，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基因分型結果及遺傳吻合度檢驗

采用iMLDR 技術對ABCB1基因rs2032582多態(tài)性成功分型，結果顯示等位基因A、C、T 含量分別為170（35.4%）、231（48.1%）、79（16.5%）。HWE 檢驗表明該樣本已達遺傳平衡（P＞0.05）。

2.2 ABCB1基因rs2032582多態(tài)性對術后惡心嘔吐的影響

2.2.1 對術后早期（0～6h）惡心、嘔吐的影響 通過共顯性遺傳模型，采用二分類單因素和經年齡、BMI、麻醉時長、既往暈動病史和術后惡心嘔吐史校正的多因素Logistic回歸分析均提示該位點多態(tài)性對術后早期惡心、嘔吐的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。尚不能說明該位點多態(tài)性對術后早期惡心、嘔吐有影響（表1、2）。

表1 與術后早期（0～6h）惡心的相關性分析結果

表2 與術后早期（0～6h）嘔吐的相關性分析結果

2.2.2 對術后晚期（＞6～24h）惡心的影響 通過共顯性遺傳模型，單因素分析結果提示該位點多態(tài)性對術后晚期惡心的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但經年齡、BMI、麻醉時長、既往暈動病史和術后惡心嘔吐史校正的多因素Logistic回歸分析結果提示，CT基因型患者發(fā)生術后晚期惡心的風險是CC基因型患者的4.674倍，CT基因型是術后晚期發(fā)生惡心的危險因素（β=1.542，OR=4.674，95%CI=1.138～19.202，P＜0.05）（表3）。

表3 與術后晚期（＞6～24h）惡心的相關性分析結果

2.2.3 對術后晚期（＞6～24h）嘔吐的影響 通過共顯性遺傳模型，單因素分析結果提示TT基因型和CC基因型對術后晚期嘔吐的影響相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但經年齡、BMI、麻醉時長、既往暈動病史和術后惡心嘔吐史校正的多因素Logistic回歸分析結果提示，該基因多態(tài)性對術后晚期嘔吐的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），尚不能說明該位點基因多態(tài)性對術后晚期嘔吐有影響（表4）。

表4 與術后晚期（＞6～24h）嘔吐的相關性分析結果

3 討論

ABCB1基因又稱多藥耐藥基因1，位于人類第7號染色體長臂上q21.1，包含28個外顯子，片段長度在49～209個堿基對之間。P-糖蛋白（P-gp）是該基因編碼產物，由兩個同源單體組成，每個部分包含6個跨膜區(qū)以及1個ATP 結合位點，類似于通道蛋白結構[9]。P-gp 在腦微血管內皮細胞高度表達，對維持血腦屏障穩(wěn)定有重要作用[10-12]，它可依賴ATP 的作用，將進入細胞內的阿片類藥物轉運至細胞外[13-14]，從而降低藥物對中樞神經系統(tǒng)的影響。而術后惡心嘔吐是使用阿片藥物常見的不良反應之一[15-16]，這是由于阿片類神經受體通過刺激迷走神經或大腦孤束核、化學感受觸發(fā)區(qū)而作用于嘔吐中樞，誘發(fā)嘔吐[17]。P-gp 通過對阿片類藥物的吸收、轉運和清除的影響，從而引起藥物效能的不同[18]。Callaghan 等[19]發(fā)現(xiàn)通過放射性同位素示蹤法首次在體外細胞實驗中發(fā)現(xiàn)嗎啡是P-gp 的底物。另有研究顯示，除了嗎啡，臨床上常用的美沙酮、哌替啶等阿片類鎮(zhèn)痛劑也是P-gp 的底物[20]。

rs2032582 位點位于ABCB1基因第22號外顯子上，具有A、C、T 3個等位基因，其多態(tài)性屬于非同義突變，可導致Ala893Ser/Thr 氨基酸的替換，而引起Pgp 結構改變和功能變化[21]。目前，國內外關于ABCB1基因rs2032582多態(tài)性對術后惡心嘔吐的影響研究較少。結合本研究統(tǒng)計結果，根據P-gp 的功能推斷，ABCB1基因rs2032582 雜合子CT基因型患者可能通過改變該蛋白的表達與底物的親和力，影響P-gp 的功能性，使得對阿片類藥物分布改變或清除率較低，進而增加術后惡心發(fā)生的風險。Owen 等[22]研究也表明ABCB1基因多態(tài)性可影響P-gp 的活性和表達量，從而對術后阿片類藥物在體內代謝過程及其使用量產生影響。Gong 等[23]調查分析發(fā)現(xiàn)ABCB1基因多態(tài)性與阿片類藥物疼痛需求量密切相關。

為排除其他非研究因素對研究結果的影響，以獲得更加可靠的結果，數(shù)據統(tǒng)計引入年齡、BMI 等混雜因素進行多因素Logistic回歸分析，結果提示ABCB1基因rs2032582多態(tài)性位點CT基因型患者發(fā)生術后晚期（＞6～24h）惡心的風險較CC基因型患者增加（P＜0.05），而該基因多態(tài)性對術后早期（0～6h）惡心、嘔吐和術后晚期（＞6～24h）嘔吐的影響差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ABCB1基因rs2032582 雜合子CT基因是影響術后晚期惡心的獨立危險因素，對攜帶CT基因型的全麻乳腺手術女性患者預防性實施術后晚期抗吐管理，可能有效降低術后晚期惡心發(fā)生率。

綜上所述，ABCB1基因rs2032582多態(tài)性與女性全麻乳腺手術后晚期（＞6～24h）惡心相關，可能是影響女性全麻乳腺手術后惡心嘔吐個體遺傳易感性的重要因素之一，該基因位點多態(tài)性的研究對術后個性化惡心嘔吐防治提供實驗參考，而其確切影響機制還需進一步深入研究闡明。