口服普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤的臨床研究

邱建文 李健 鄒前健 吳龍茂 羅蘭 黃亮 李偉俊

[摘要] 目的 探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤的臨床療效及安全性。 方法 選擇我院皮膚科2019年5月至2020年5月收治的50例頭面部血管瘤嬰幼兒作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為A組（n=25）和B組（n=25），其中A組患兒口服普萘洛爾1 mg/（kg·d），B組患兒口服普萘洛爾2 mg/（kg·d），療程6個月或滿足停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥，采用Achauer 4級評分法評估兩組治療效果，比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組停藥時間、瘤體厚度。 結(jié)果 B組患兒治療總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。B組患兒治療持續(xù)時間短于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。B組治療后瘤體最大厚度低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 劑量為2 mg/（kg·d）的普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤能夠提高治療效果，縮短治療時間，用藥安全性高。

[關(guān)鍵詞] 普萘洛爾;嬰幼兒;血管瘤;頭面部

[中圖分類號] R739.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0074-03

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of oral propranolol in the treatment of infantile hemangioma on head and face. Methods A total of 50 infants with head and face hemangioma treated in the Dermatology Department of our hospital from May 2019 to May 2020 were selected as the research objects， and they were divided into group A （n=25） and group B （n=25） according to the random number table method. The patients in group A were given propranolol at 1 mg/（kg·d） orally， while those in group B were given propranolol orally at 2 mg/（kg·d）. The treatment was stopped after 6 months of treatment or after meeting the criteria of drug withdrawal. The therapeutic effects of the two groups were evaluated by Achauer′s grade scale. The adverse reactions of the two groups during treatment were compared， and the time of drug withdrawal and the thickness of the tumor were compared between the two groups. Results The total effective rate of group B was higher than that of group A， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was 16.00% in group A and 20.00% in group B， with no significant difference between the two groups（P>0.05）. The treatment time in group B was shorter than that in group A， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， the maximum thickness of tumor in group B was smaller than that in group A， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Propranolol at a dose of 2 mg/（kg·d） can improve the treatment effect， shorten the treatment time and have high medication safety in the treatment of infantile hemangioma on head and face.

[Key words] Propranolol; Infants; Hemangioma; Head and face

嬰幼兒血管瘤是一種最常見的兒童體表軟組織先天性良性腫瘤，數(shù)據(jù)顯示其在嬰幼兒群體中發(fā)病率為5%～10%，其中約60%的病例發(fā)生于機體頭面部，對外觀及面部功能產(chǎn)生一定影響。相關(guān)研究顯示[1]，當(dāng)血管瘤生長在聲門、腦部等部位時可造成極大危害，影響生長發(fā)育甚至危及生命。目前治療嬰幼兒頭面部血管瘤的主要方法有介入栓塞、硬化劑、激光、手術(shù)切除、口服藥物等。早期研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾用于治療嬰幼兒血管瘤效果顯著[2]，但臨床使用劑量尚沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過收治50例嬰幼兒頭面部血管瘤，給予不同劑量普萘洛爾治療而觀察其療效及療程，明確普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇我院皮膚科2019年5月至2020年5月收治的50例頭面部血管瘤嬰幼兒作為研究對象，法定監(jiān)護(hù)人知情同意且簽署知情同意書。根據(jù)就診順序進(jìn)行編號，根據(jù)編號單雙數(shù)將其分為A組（n=25）和B組（n=25），A組患兒男6例，女19例，月齡1～12月，平均（8.23±1.03）個月，血管瘤直徑2～8 cm，平均（4.69±0.84）cm;病程1～6個月，平均（4.88±1.16）個月;B組患兒男5例，女20例，月齡1～14月，平均（8.31±1.14）個月，血管瘤直徑3～8 cm，平均（4.72±0.79）cm;病程1～7個月，平均（5.02±1.27）個月。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考國際脈管異常研究學(xué)會提出的關(guān)于嬰幼兒血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷[3];②月齡1～15個月;③血管瘤直徑2～8 cm;④在入組本研究前未接受其他關(guān)于血管瘤的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究中所涉及藥物過敏者;②合并嚴(yán)重并發(fā)癥如氣道阻塞、潰瘍出血、心臟窘迫等者;③經(jīng)檢查合并顱內(nèi)血管瘤者;④合并哮喘家族史、呼吸窘迫史者;⑤肝、腎等重要臟器功能障礙[4]者。

1.3方法

患兒入院后1～2 d內(nèi)完善各項檢查，包括肝腎功能、電解質(zhì)檢測、心肌酶、血糖、甲軸功能檢測、頭顱MRI、腹部B超、腫塊彩超、心電圖等相關(guān)各項檢查。其中A組患兒口服普萘洛爾（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020584，規(guī)格：10 mg×100片），起始劑量為1 mg/（kg·d），患兒耐受，則次日之后繼續(xù)保持該劑量進(jìn)行治療;B組患兒口服普萘洛爾，劑量為2 mg/（kg·d），起始劑量為1 mg/（kg·d），患兒耐受則次日給予1.5 mg/（kg·d），若不耐受則降低至起始劑量，若耐受，第3天給藥劑量為2 mg/（kg·d）。

將每片藥物（10 mg）溶解至蒸餾水中，制成1 mg/mL的溶液，由科室負(fù)責(zé)避光保存，根據(jù)患兒體重計算藥物用量，由專人使用注射器抽取后投喂，每日給藥2次，2次給藥間隔時間為8 h。

觀察患兒用藥期間瘤體變化，給予心電監(jiān)護(hù)觀察患兒心率、呼吸、血壓等生命體征，同時在口服用藥后1 h、24 h、48 h分別監(jiān)測血糖變化，若患兒口服藥物3 d內(nèi)未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，按照既定劑量帶藥物回家口服，用藥期間每周2～3次當(dāng)?shù)蒯t(yī)院監(jiān)測心率、呼吸、血壓、血糖。首次用藥1～2個月后到我院皮膚科隨訪，觀察瘤體的變化，包括瘤體的皮溫、顏色、體積、質(zhì)地，復(fù)查腫塊彩超、肝腎功能、血糖、心電圖、心率、呼吸、血壓、血糖，稱患兒體重，按照體重增長給予增加普萘洛爾劑量，隨訪時間為1年。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患兒的治療效果：在治療后3個月使用Achauer分級標(biāo)準(zhǔn)[5]評估兩組治療效果：差（Ⅰ級）：血管瘤瘤體體積縮小<25%;中（Ⅱ級）：皮損顏色及瘤體體積消退≥26%，但<51%;好（Ⅲ級）：皮損顏色及瘤體體積消退≥5l%，但≤75%;優(yōu)（Ⅳ級）：皮損消退>75%，瘤體完全消失且顏色接近正常膚色。其中Ⅰ級和Ⅱ級評估為臨床無效，Ⅲ級和Ⅳ級評估為臨床有效，臨床治愈：瘤體觀察結(jié)果大體符合Ⅳ級，使用彩色多普勒超聲檢查患兒最小血管，未發(fā)現(xiàn)明顯紅斑、擴張、變形及腫脹;總有效率=（臨床治愈+臨床有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②統(tǒng)計兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。③比較兩組患兒治療持續(xù)時間。治療過程中當(dāng)嬰幼兒瘤體大小消退75%以上，且達(dá)到治療預(yù)期效果后，在1周內(nèi)逐漸減少普萘洛爾的用量，直至停藥，記錄開始服藥至停止口服普萘洛爾的時間，為治療總時間;治療半年后若瘤體大小消退50%～75%，可繼續(xù)按照相應(yīng)劑量口服普萘洛爾觀察;若治療半年后瘤體消退50%以下，考慮增加其他治療方案，直至研究結(jié)束或停藥。④由同一位醫(yī)師行血管瘤超聲檢查，記錄并比較兩組治療前后瘤體厚度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

B組患兒治療總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組患兒出現(xiàn)嘔吐1例，腹瀉2例，皮疹1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.00%;B組患兒出現(xiàn)嘔吐2例，腹瀉2例，心動過緩1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%。兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.136，P=0.713）。

2.3兩組患兒治療時間比較

B組患兒治療持續(xù)時間短于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4兩組患兒瘤體最大厚度比較

治療前，兩組血管瘤瘤體厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血管瘤瘤體最大厚度均減小，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

嬰幼兒血管瘤屬于一種常見良性腫瘤，患兒病程可包括增殖期、消退期及消退完成期，血管瘤常見發(fā)病部位為頭面部，此外還可在生殖器、口腔黏膜、內(nèi)臟、肌肉等組織器官中發(fā)生，大面積的血管瘤可造成患兒機體功能紊亂，病情嚴(yán)重者會危及生命[6]。目前尚未完全闡明嬰幼兒血管瘤的具體發(fā)病機制，主要認(rèn)為該病發(fā)病是由多因素引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常所致。既往嬰幼兒血管瘤的治療方法主要有糖皮質(zhì)激素類藥物。但長期使用激素會抑制患兒的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致胃部不適、精神煩躁、多毛、缺鈣等現(xiàn)象，可能影響患兒的生長發(fā)育，因此需慎重使用。自2008年法國兒科醫(yī)生首次報道了普萘洛爾能夠有效治療該病以來，普萘洛爾一直作為治療嬰幼兒血管瘤的一線用藥，短期內(nèi)即可觀察到瘤體體積縮小、質(zhì)地變軟，同時具有較少的不良反應(yīng)，但目前尚未就普萘洛爾的最佳使用劑量達(dá)成一致，多數(shù)學(xué)者推薦劑量為（1～3）mg/（kg·d），由于黃種人對普萘洛爾敏感性更高，因此國內(nèi)專家學(xué)者推薦使用劑量在（1～2）mg/（kg·d）[7]。部分研究證實[4]，高劑量普萘洛爾具有更好的治療效果，在增加劑量是否增加不良反應(yīng)方面，國內(nèi)鐘淑霞等[8]采用4 mg/（kg·d）普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，結(jié)果顯示不良反應(yīng)較輕微，多數(shù)患兒的不良反應(yīng)可自行緩解。但部分研究顯示[9]，增加普萘洛爾劑量能夠增加患兒不良反應(yīng)，在臨床實際應(yīng)用過程中需同時考慮療效與安全性。

本研究中分別采用1 mg/（kg·d）與2 mg/（kg·d）治療嬰幼兒頭面部血管瘤，結(jié)果顯示，B組患兒治療總有效率高于A組，治療后B組瘤體最大厚度低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示較高劑量的普萘洛爾能夠提高嬰幼兒頭面部血管瘤的治療效果。分析后認(rèn)為，普萘洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑[10]，可有效親和人體的β1及β2受體，服用后能夠引起機體毛細(xì)血管的收縮，降低瘤體血液供應(yīng)，同時可改變血管瘤瘤體顏色;此外有部分研究證實[11]，普萘洛爾可通過抑制、下調(diào)機體人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)金屬蛋白酶9、血管內(nèi)皮生長因子等的表達(dá)，進(jìn)而拮抗機體血管生成，達(dá)到縮小血管瘤的目的;體外研究顯示[12]，普萘洛爾能夠使多種細(xì)胞凋亡，如內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞等，故認(rèn)為普萘洛爾可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡途徑治療血管瘤。本研究結(jié)果顯示，更高劑量的普萘洛爾具有更強的治療效果，與目前文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[13]。本研究結(jié)果顯示，B組治療持續(xù)時間更短，提示2 mg/（kg·d）的普萘洛爾可縮短嬰幼兒頭面部血管瘤的治療時間，與目前文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示2 mg/（kg·d）的普萘洛爾不增加患兒不良反應(yīng)發(fā)生率，與目前文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[15]。

綜上所述，劑量為2 mg/（kg·d）的普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤能夠提高治療效果，縮短治療時間，用藥安全性高。

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（收稿日期：2021-07-02）