鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊的系統(tǒng)評價(jià)與臨床分析Δ

薛文鑫，李 靜，宗東江，孫勁文，王應(yīng)利，李 蕾

(1.應(yīng)急總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100028； 2.應(yīng)急總醫(yī)院普外腫瘤科，北京 100028； 3.應(yīng)急總醫(yī)院眼科，北京 100028； 4.應(yīng)急總醫(yī)院麻醉科，北京 100028)

鹽酸戊乙奎醚注射液是中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制的選擇性抗膽堿藥，常用于全身麻醉患者術(shù)前給藥。與阿托品相比，戊乙奎醚主要作用于M1、M3受體，但對M2受體無明顯作用，不會導(dǎo)致心率加快[1]。盡管如此，臨床使用中依然存在不良反應(yīng)，包括口干、視物模糊和譫妄等。視物模糊盡管少見，但一旦發(fā)生，尤其是術(shù)后發(fā)生視物模糊將會使患者恐慌甚至導(dǎo)致醫(yī)患關(guān)系緊張。目前，鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的不良反應(yīng)文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)告[2-4]。尚未見到關(guān)于鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊發(fā)生性質(zhì)及原因的臨床研究或綜合分析。為明確視物模糊發(fā)生的原因及預(yù)后，本研究就應(yīng)急總醫(yī)院(以下簡稱“我院”)發(fā)生的和文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的不良反應(yīng)進(jìn)行綜合分析，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院上報(bào)未發(fā)表的鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的病例。同時(shí)，檢索從建庫至2018年被PubMed、Medline、Cochrane Central數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的文獻(xiàn)，檢索詞為“戊乙奎醚 AND(不良反應(yīng) OR 視物模糊 OR 視力減弱)”。閱讀并篩選文獻(xiàn)，將有關(guān)鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)告納入病例分析，將鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的臨床研究納入系統(tǒng)評價(jià)。

1.2 方法

設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)記錄表，提取所納入文獻(xiàn)的基本信息、方法特征和干預(yù)措施等信息；采用薈萃分析(Meta分析)方法，統(tǒng)計(jì)鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的發(fā)生概率；采用描述性評價(jià)方法，判斷鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1.3 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 個(gè)案文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①原始臨床個(gè)案報(bào)告；②用藥原因、經(jīng)過完整；③用藥劑量明確；④視物模糊發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)描述清晰的文獻(xiàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①未給出用藥劑量的病例；②視物模糊發(fā)生時(shí)間不詳?shù)牟±?；③懷疑重?fù)報(bào)告的病例；④群案報(bào)告及綜述性文獻(xiàn)。

1.3.2 臨床研究篩選標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①納入隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)及臨床對照研究；②研究設(shè)置了對照組，對照組為同類藥物；③研究結(jié)果給出了研究組和對照組發(fā)生視物模糊的病例數(shù)及總病例數(shù)；④研究文獻(xiàn)中僅提及不良反應(yīng)發(fā)生率，但能獲得本研究所需具體的科學(xué)合理的試驗(yàn)數(shù)據(jù)；⑤語種限漢語和英語。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①綜述和Meta分析文獻(xiàn)；②非臨床對照研究；③難以區(qū)分不良反應(yīng)歸屬的情況，如干預(yù)措施中聯(lián)合應(yīng)用其他藥物導(dǎo)致視物模糊的發(fā)生；④兩組視物模糊發(fā)生病例數(shù)均為0例的研究文獻(xiàn)；⑤僅有摘要以及數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表和報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.3.3 臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：本研究中不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品與藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[5]。視物模糊以患者主訴為主，同時(shí)檢查患者瞳孔直徑、對光反射的速度等，進(jìn)一步判斷視物模糊的程度。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并記錄后核對，如果遇到分歧由第三者判定或2名研究者討論。對于發(fā)表于兩個(gè)刊物的相同數(shù)據(jù)，認(rèn)為是同一試驗(yàn)。如果文獻(xiàn)中提供的數(shù)據(jù)不全，利用郵件方式聯(lián)系作者獲取。RCT研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、參與者和實(shí)施者盲法、結(jié)局評價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚7個(gè)方面。對納入的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行上述7個(gè)指標(biāo)的質(zhì)量評價(jià)，每個(gè)指標(biāo)的評價(jià)結(jié)論為 “是”(低風(fēng)險(xiǎn)偏倚)或“否”(高風(fēng)險(xiǎn)偏倚)或“風(fēng)險(xiǎn)不確定”(缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)或偏倚情況不確定)。最后將結(jié)果分為3級：低度偏倚，7個(gè)評價(jià)指標(biāo)均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；中度偏倚，任何1個(gè)或多個(gè)評價(jià)指標(biāo)為風(fēng)險(xiǎn)不確定；高度偏倚，任何1個(gè)或多個(gè)評價(jià)指標(biāo)為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)提供的隊(duì)列研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評定，評價(jià)指標(biāo)為隊(duì)列的選擇、可比性和結(jié)果測量，9分為滿分，>5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.2軟件對入選研究進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用Cochran’sQ檢驗(yàn)對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2評價(jià)其不一致的程度，根據(jù)異質(zhì)性評價(jià)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，滿足P>0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)表示，并用95%置信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)量大小。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋異質(zhì)性來源時(shí)，僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過檢索我院不良反應(yīng)上報(bào)報(bào)表，共收集鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的病例3例。通過文獻(xiàn)檢索獲得227篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入病例分析研究的不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)告文獻(xiàn)6篇，納入系統(tǒng)評價(jià)的臨床研究文獻(xiàn)6篇。

2.2 系統(tǒng)評價(jià)

2.2.1 納入系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)基本信息：納入系統(tǒng)評價(jià)的6篇臨床研究文獻(xiàn)[6-11]中，5篇[7-11]為RCT研究，1篇[6]為隊(duì)列研究；治療方式均為全身麻醉，研究組患者使用戊乙奎醚，對照組患者使用阿托品或東莨菪堿。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：6篇RCT研究[7-11]均屬于中度偏倚。6篇RCT研究均采用了隨機(jī)方法進(jìn)行試驗(yàn)，但未采用盲法；均具有完整的結(jié)局資料；其余項(xiàng)目內(nèi)容為沒有或者不明確。1篇隊(duì)列研究[6]的NOS評分為7～8分，為高質(zhì)量隊(duì)列研究。

2.2.3 系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果：根據(jù)對照組所用藥物的不同分為阿托品對照組、東莨膽堿對照組2個(gè)亞組。其中，阿托品為對照組的文獻(xiàn)共3篇[6-8]，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.27,I2=24%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；東莨膽堿為對照組的文獻(xiàn)共4篇[6，9-11]，各研究間無異質(zhì)性(P=0.43,I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，戊乙奎醚與阿托品致視物模糊發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.24，95%CI=0.58～2.67，P=0.58)；戊乙奎醚與東莨膽堿致視物模糊發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.60，95%CI=0.75～3.39，P=0.22)，見圖1。

A.戊乙奎醚 vs.阿托品；B.戊乙奎醚 vs.東莨膽堿A.penehyclidine vs.atropine；B.penehyclidine vs.choline圖1 鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊發(fā)生率與阿托品、東莨菪堿比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of comparison of incidence of blurred vision induced by penehydramnios hydrochloride injection and scopolamine and atropine

2.3 案例分析

2.3.1 個(gè)案報(bào)告的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)：本研究共入組10例鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的個(gè)案報(bào)告，其中3例來源于我院病案室，另外7例來源于文獻(xiàn)報(bào)道[2-4，12-14]。10例鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊案例的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)見表2。

表2 10例鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊案例的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)Tab 2 Clinical data of 10 cases of blurred vision induced by penehyclidine hydrochloride injection and evaluation of the relevance of adverse drug reactions

2.3.2 案例臨床特征匯總：10例使用鹽酸戊乙奎醚注射液發(fā)生視物模糊的患者中，女性患者9例，男性患者1例；年齡8～82歲，平均31歲，其中(18～40歲)最多(7例，占70%)；3例報(bào)告了體重指數(shù)，平均體重指數(shù)為23.26 kg/m2；8例為麻醉前用藥，給藥方式為靜脈注射，2例用于解除胃腸道痙攣，給藥方式為肌內(nèi)注射；兒童給藥劑量為0.3 mg，成人給藥劑量為藥品說明書推薦的最大劑量(1 mg)，其中1例老年患者超量使用。10例患者均為用藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)視近物模糊，癥狀自行好轉(zhuǎn)、消失，癥狀持續(xù)時(shí)間約16 h至7 d。10例患者鹽酸戊乙奎醚注射液與視物模糊的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果均為“很可能”。

3 討論

臨床使用中發(fā)現(xiàn)，鹽酸戊乙奎醚注射液可引起視物模糊，該不良反應(yīng)與戊乙奎醚阻斷M3受體有關(guān)[15]。另外，阿托品和東莨菪堿均可引起視物模糊，作用機(jī)制同戊乙奎醚，既往臨床研究結(jié)果顯示，上述3種藥物致視物模糊的發(fā)生率不一致[6-9]。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果表明，戊乙奎醚引發(fā)視物模糊的發(fā)生率與阿托品、東莨菪堿相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

鹽酸戊乙奎醚注射液引發(fā)視物模糊可能與劑量、年齡等因素有關(guān)。本研究中，8例患者鹽酸戊乙奎醚注射液的給藥劑量均為1 mg，根據(jù)《鹽酸戊乙奎醚用于圍術(shù)期氣道管理的專家共識》[16]，該劑量屬于常規(guī)劑量，故認(rèn)為與劑量無關(guān)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸戊乙奎醚注射液引發(fā)視物模糊與劑量有關(guān)。康培培等[17]選擇了三種劑量的鹽酸戊乙奎醚注射液作為術(shù)前用藥進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，與基線值相比，三種劑量鹽酸戊乙奎醚注射液均能有效抑制腺體分泌，但0.005 mg/kg劑量致視力模糊的發(fā)生率低于鹽酸戊乙奎醚注射液0.01、0.02 mg/kg劑量，該研究認(rèn)為老年子宮肌瘤患者麻醉前使用鹽酸戊乙奎醚注射液0.005 mg/kg較為安全，既能有效抑制腺體分泌，又能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。基于以上證據(jù)，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在不影響有效性的前提下，應(yīng)盡量使用低劑量鹽酸戊乙奎醚注射液，但該結(jié)論還需更多的臨床研究去證實(shí)。性別、年齡方面，本研究中，鹽酸戊乙奎醚注射液引起的視物模糊可發(fā)生于各年齡段，但青年女性居多，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[18]。用法方面，鹽酸戊乙奎醚注射液藥品說明書中的用法為肌內(nèi)注射，本研究中麻醉前用藥為靜脈注射，屬于超說明書用藥。疏樹華等[19]的研究結(jié)果證明，肌內(nèi)注射或靜脈注射等劑量鹽酸戊乙奎醚注射液對唾液分泌抑制強(qiáng)度及起效時(shí)間等方面的影響相差不大，推斷給藥方式不影響鹽酸戊乙奎醚注射液的臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚注射液作為選擇性抗膽堿藥，作用于M3受體可引起睫狀肌和瞳孔括約肌收縮，導(dǎo)致視物模糊，主要表現(xiàn)為視近物模糊；該癥狀好發(fā)于青年女性，與用藥途徑關(guān)系不大，癥狀發(fā)生時(shí)間為術(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)，癥狀持續(xù)時(shí)間為16 h至10 d，降低給藥劑量可能會減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。該不良反應(yīng)無需特殊處理，可自行好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。臨床使用鹽酸戊乙奎醚注射液時(shí)，如患者出現(xiàn)視物模糊，應(yīng)告知患者該癥狀是藥物的副作用，可自行消失，無需擔(dān)心，消除患者的恐懼心理。