康萊特注射液用于中晚期肺癌治療的聯合用藥研究Δ

朱云騰，戚姝婭，鞏 穎，顧媛媛，靳夢婭，趙 雪，李國輝#，曹俊嶺,#

(1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100102； 2.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100029； 3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院藥學部，北京100078)

康萊特注射液以薏苡仁中提取的薏苡仁油為主要成分。薏苡仁有健脾滲濕、清熱利水之功效?！端幤坊x》記載，“薏米，味甘氣和，清中濁品，能健脾陰，大益腸胃”?？等R特注射液為新型雙向廣譜抗腫瘤中藥注射劑，通過調節(jié)機體內的細胞因子，誘導惡性腫瘤細胞凋亡，抑制惡性腫瘤細胞增殖分化，從而改善機體免疫功能，抑制惡性腫瘤，同時具有一定的抗惡病質作用[1-2]?？等R特注射液是我國首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，FDA)認可通過并進入Ⅲ期臨床試驗的中藥注射劑，已被證明具有一定的抑制腫瘤和增強免疫功能的作用[3-4]。肺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，目前手術、放化療和靶向治療為其主要的治療方式。臨床資料提示，康萊特注射液可以減輕放化療所致不良反應，緩解疼痛，改善晚期惡性腫瘤患者的生活質量。為發(fā)揮康萊特注射液在治療肺癌方面的優(yōu)勢，規(guī)范其臨床應用，提高其對肺癌的治療效果，本研究對北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院使用康萊特注射液的肺癌患者的聯合用藥情況進行分析評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)，以出院時間為準，收集2018年北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院所有使用康萊特注射液的肺癌患者病歷資料，共150份，按照病案號唯一原則將同一患者的多次病歷合并后，得到96例患者；收集的信息主要包括：患者基本信息(年齡、性別、民族、婚姻狀況、藥物過敏史、食物過敏史、手術史、家族史、輸血史、吸煙史及飲酒史)、診療信息(住院科室、病理診斷、腫瘤分期及治療方案)和康萊特注射液及其他藥物的用藥信息(單次給藥劑量、日給藥劑量、給藥頻次、療程，聯合用藥及不良反應)等。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對使用康萊特注射液的肺癌患者的聯合用藥信息進行歸納、整理分析。以《臨床腫瘤內科手冊》《中藥注射劑合理用藥實踐》和《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》等資料作為參考，應用SPSS 19.0、Excel 2010、Clementine 12.0等軟件對康萊特注射液治療肺癌的聯合用藥情況統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 患者的一般情況

96例患者中，男性患者61例(占63.5%)，女性患者35例(占36.5%)；年齡33～95歲，平均67.7歲，其中60～80歲的患者居多(54例，占56.2%)；無腫瘤分期記錄的患者有29例(占30.2%)，有腫瘤分期記錄的患者共67例(占69.8%)，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例，Ⅳ期59例；有入院前肺部手術史的患者9例，有藥物過敏史的患者20例，有食物過敏史的患者2例，有吸煙史的患者50例，有飲酒史的患者34例。

2.2 使用康萊特注射液的肺癌患者的聯合用藥情況

對患者治療過程中藥品整體使用情況進行分析，結果顯示，150份晚期肺癌患者病歷的治療方案主要為姑息治療、化療和靶向治療，其中姑息治療方案105份(占70.0%)，化療方案17份(占11.3%)，靶向治療方案16份(占10.7%)，氬氦刀手術方案14份(占9.3%，其中有2份同時進行化療)；治療中聯合使用的藥品共119種(中藥注射劑16種，其中5種為抗腫瘤中藥注射劑)，使用頻率排序居前10位的藥品見表1。采用Clementin 12.0建立關聯規(guī)則分析模型，對聯合用藥進行分析，將最小支持度設置為10%，最小置信度設置為80%，得到關聯規(guī)則，見表2；網狀關聯圖見圖1，圖中虛線顏色越深表示聯合用藥關聯強度越大。

表1 使用康萊特注射液的肺癌患者的聯合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 1 Combined medication of kanglaite injection in lung cancer patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表2 康萊特注射液聯合用藥的關聯性分析Tab 2 Correlation analysis of combined medication of kanglaite injection

圖1 使用康萊特注射液的肺癌患者聯合用藥網狀關聯圖Fig 1 Combined medication network association diagram of lung cancer patients using Kanglaite Injection

2.3 化療患者使用康萊特注射液的聯合用藥情況

對150份獨立病歷進行分析，結果顯示，靜脈化療病歷有17份，其中，單藥化療病歷10份，聯合化療病歷7份；單藥化療方案使用的藥物大部分為鉑類化療藥，聯合化療方案以卡鉑與依托泊苷聯合應用為主(5份)，其他化療方案包括培美曲塞聯合順鉑、卡鉑聯合口服酪氨酸激酶抑制劑。17份靜脈化療病歷中，除去傳統(tǒng)化療藥，與康萊特注射液聯合應用較多的4種藥品為鹽酸甲氧氯普胺注射液(9份，使用頻率為52.9%)、地塞米松磷酸鈉注射液(8份，使用頻率為47.1%)、鹽酸雷尼替丁注射液(8份，使用頻率為47.1%)及甲磺酸多拉司瓊注射液(6份，使用頻率為35.3%)，使用頻率排序居前10位的藥品見表3。按照藥理作用對與康萊特注射液聯合應用的藥品進行分類，其中應用最多的是消化系統(tǒng)用藥、抗腫瘤中藥注射劑、內分泌系統(tǒng)用藥及營養(yǎng)補充調節(jié)劑，消化系統(tǒng)用藥中以止吐藥、保護胃黏膜藥應用較多。采用Clementine 12.0軟件建立關聯規(guī)則，分析化療患者使用康萊特注射液的聯合用藥情況，將最小支持度設置為25%，最小置信度設置為80%，得到關聯規(guī)則，見表4。三聯用藥關聯規(guī)則中，也以康萊特注射液與止吐藥、抗腫瘤中藥注射劑等聯合應用較多，見圖2，圖中虛線顏色越深表示聯合用藥關聯強度越大。

表3 化療患者使用康萊特注射液聯合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 3 Combined medication of kanglaite injection in chemotherapy patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

圖2 化療患者聯合用藥網狀關聯圖Fig 2 Combined medication network association diagram of chemotherapy patients

2.4 姑息治療患者使用康萊特注射液的聯合用藥情況

姑息治療是中晚期惡性腫瘤患者可選擇的治療方案之一，尤其老年患者身體體質、免疫功能相對較差，難以耐受化療過程中產生的不良反應[5]。150份獨立病歷中，大部分肺癌患者采用的治療方案為姑息治療(105份，占70%)。105份姑息治療病歷中，與康萊特注射液聯合應用較多的4種藥品分別為鹽酸氨溴索注射液(49份，占46.7%)、多索茶堿注射液(38份，占36.2%)、消癌平注射液(29份，占27.6%)和肝素鈉注射液(29份，占27.6%)，使用頻率排序居前10位的藥品見表5。采用Clementine 12.0軟件建立關聯規(guī)則分析模型，將最小支持度設置為15%，最小置信度設置為80%，得到關聯規(guī)則，見表6；網狀關聯圖見圖3，圖中虛線顏色越深表示聯合用藥關聯強度越大。

2.5 患者的不良反應發(fā)生情況

38份病歷記錄患者發(fā)生不良反應(其中50.0%為Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及惡心、嘔吐及腹脹等消化道不良反應(17份，占44.7%)，其次為發(fā)熱(14份，占36.8%)；17份化療病歷中，有不良反應記錄的有6份(占35.3%)，105例姑息治療病歷中，有不良反應記錄的有25份(占23.8%)。

3 討論

150份肺癌患者病歷中，患者多為晚期腫瘤患者(除去無腫瘤分期記錄者，>90%的患者為Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者)，其所用治療方案中70.0%為姑息治療方案，11.3%為化療方案。在聯合用藥方面，與康萊特注射液聯合使用頻率較高的藥物主要為化痰平喘藥、止吐藥、抗腫瘤中藥注射劑和營養(yǎng)補充劑等；在三聯用藥關聯規(guī)則中，康萊特注射液聯合多索茶堿注射液、氨溴索注射液的關聯強度最高。多索茶堿注射液能有效改善肺癌合并呼吸困難患者的肺功能及臨床癥狀，降低不良反應發(fā)生率[6-7]。肺癌患者呼吸功能的維持是提高其生活質量的關鍵，大部分肺癌患者會伴有咳嗽、咳痰及呼吸困難等慢性肺部疾病，可明顯影響預后，增加患者的死亡風險，及時采取干預措施尤為關鍵。由此可見，本研究所得關聯規(guī)則符合晚期肺癌患者臨床治療規(guī)律，臨床用藥總體安全有效。

表5 姑息治療患者使用康萊特注射液聯合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 5 Combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表6 姑息治療患者使用康萊特注射液的聯合用藥關聯性規(guī)則Tab 6 Correlation rule of combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients

圖3 姑息治療患者聯合用藥網狀關聯圖Fig 3 Combined medication network association diagram of palliative treatment patients

肺癌本身及很多干預措施在治療過程中均會導致患者體重降低、營養(yǎng)不良，從而影響治療效果及生存期。有研究結果認為，惡性腫瘤患者的免疫功能常呈現低下狀態(tài)，機體通常免疫不應答，對各種治療方式不耐受[8-9]；營養(yǎng)不良和癌性惡病質是惡性腫瘤患者預后不良的指標，其本身更是導致惡性腫瘤患者發(fā)病率和死亡率過高的原因。營養(yǎng)支持治療可以有效保護惡病質腫瘤患者的整體代謝，顯著延長患者的生存時間，提高腫瘤患者的耐受性，將腫瘤患者臨床結局轉向良性方向發(fā)展，是腫瘤治療的基礎措施[10]。本研究通過對105份姑息治療病歷的聯合用藥進行分析，發(fā)現關聯強度最高的合用藥物為營養(yǎng)補充劑，符合惡性腫瘤治療中關于營養(yǎng)支持治療的規(guī)律。

化療患者中，聯合應用最多的為止吐藥、抑制胃酸分泌藥和抗腫瘤中藥注射劑。上述3類藥物可有效減少因化療產生的惡心、嘔吐等不良反應的發(fā)生。例如，化療前應用地塞米松可有效改善化療所致癌因性疲勞，提高患者免疫功能[11-12]；甲磺酸多拉司瓊能夠迅速緩解腫瘤患者化療后的惡心、嘔吐癥狀，安全性高[13]。

本次調查發(fā)現，38份病歷記錄患者發(fā)生不良反應/事件(其中50%為Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及惡心、嘔吐及腹脹等消化道不良反應，其次為發(fā)熱；17份化療病歷中有不良反應記錄的共6份，105例姑息治療病歷中有不良反應記錄的共25份?；颊叩牟涣挤磻赡苁腔熕幩拢部赡芘c聯合用藥、晚期腫瘤患者疾病進展及自身消耗有關。對于預防用藥、聯合用藥能否真正讓患者臨床獲益，還需要繼續(xù)擴大樣本量深入研究。

綜上所述，康萊特注射液用于肺癌治療的聯合用藥廣泛，合用藥品涉及119種，在化療方案中常與地塞米松磷酸鈉、甲磺酸多拉司瓊及泮托拉唑等聯合應用，用于預防、緩解化療產生的惡心、嘔吐等不良反應；在姑息治療方案中，常與多索茶堿注射液、脂肪乳氨基酸等止咳平喘、營養(yǎng)補充劑聯合應用，可有效改善憋喘、呼吸困難等臨床癥狀。本研究為回顧性研究，納入病例數較少，而且大部分為中晚期肺癌患者，治療方案較為單一，研究結果可能存在一定偏倚，無法全面反映康萊特注射液在臨床應用中的聯合用藥規(guī)律，仍需大樣本、多中心進一步研究。