新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間設計要點探討

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引言

2020年初,我國遭受了新型冠狀病毒的“侵襲”,目前,疫情在全球范圍內(nèi)蔓延,疫情雖在國內(nèi)有效的防控中得以阻斷,然而疫苗才是最終終結疫情的有力武器,也是全國甚至全球恢復正常運轉的關鍵所在。

為落實中央領導同志指示批示精神,推進新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間建設、審批及運行,國家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家市場監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局制定了《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》(以下簡稱通用要求),作為新冠肺炎疫情防控期間推動新冠疫苗生產(chǎn)的臨時性應急要求[1]。并于2020年6月18日發(fā)布實施。填補了我國高生物安全風險車間相關規(guī)范的空白。

根據(jù)新冠病毒傳播特性、致病性和臨床資料等信息,該病毒按照第二類病原微生物進行管理。新冠病毒培養(yǎng)、動物感染實驗應當在生物安全三級及以上實驗室開展。利用病原微生物進行疫苗生產(chǎn),具有一定的生物安全風險,需要在確保疫苗質(zhì)量的同時,確保生產(chǎn)活動的生物安全?！锻ㄓ靡蟆穼ι婕笆褂貌≡⑸镞M行疫苗生產(chǎn)的全過程中的生物安全風險提出生物安全方面的要求,包括車間建設、運行和管理等方面。

高生物安全風險車間,指用高致病性病原微生物或特定的菌(毒)株生產(chǎn)疫苗的車間。[2]因此,新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間被定義為高生物安全風險車間。下面結合《通用要求》第6章“車間與設施”,從高生物安全風險車間,車間與設施的選址及布局、圍護結構、通風空調(diào)系統(tǒng)、供水與供氣系統(tǒng)、污物處理及消毒滅菌系統(tǒng)等幾個部分進行闡述。

一、選址及布局

1.首先,企業(yè)在廠房選址方面應充分考慮周圍環(huán)境,例如所在地段的功能、與周圍建筑物的距離、人員密集程度、供水供電系統(tǒng)等。其次,企業(yè)應制定有效措施,處理高生物安全風險車間內(nèi)部產(chǎn)生的廢水、廢物、廢氣,且所制定的措施,都應經(jīng)過充分的確認或驗證,避免對外部造成污染。另外,生物安保方面的措施,例如圍擋、無死角監(jiān)控、網(wǎng)絡安全等,也應充分考慮。

2.生物安全三級實驗室及獸藥疫苗三級防護車間,只要求相對獨立的區(qū)域即可。而高生物安全風險車間明確了應為獨立建筑。在獨立建筑中,以防護區(qū)為主體,配套的一般工藝區(qū)域、公用設施所在的輔助工作區(qū),都涵蓋在此建筑中,每個區(qū)域相互獨立,功能分明。另外,防護區(qū)作為整個建筑的核心,只有授權人員才準許進入,可通過門禁、人臉識別等系統(tǒng)實現(xiàn)。

3.防護區(qū)的布局情況。包括防護服更換間、淋浴間、核心工作間及其緩沖間等,雖然功能房間劃分簡單,但怎樣布局才更為合理、便于運行及管理,才是需要重點研究的問題。從趨勢來看,人流進入、退出,分為兩路、相互獨立,更容易被接受。另外,活毒廢水處理功能模塊,其所在區(qū)域也要設置為防護區(qū),生物安全相關的防護措施均不能忽視。

4.防護區(qū)房間作為二級屏障,合適的壓差值以及壓差梯度,決定了外部環(huán)境的隔離情況,此處壓差設計與生物安全三級實驗室無異。對于壓差設置的建議:例如要求核心工作間壓差不大于-40Pa,則需要將壓差設置在更低的數(shù)值,例如-50Pa,避免因壓差波動,導致數(shù)值高于-40Pa,而不符合要求,造成從二級防護泄漏到環(huán)境中的風險。

二、圍護結構

1.高生物安全風險車間涉及的活病毒操作,需要在一級屏障中進行。一級屏障是操作者和被操作對象之間的隔離[2],一級屏障以及其連接管道,應保證密閉。

首先一級屏障要有機制來證明自身的隔離性能,如在隔離器中進行活毒操作前,應對隔離器進行泄漏率測試;如工藝罐類設備,需要通過保壓實驗后,方可進行生產(chǎn)活動。另外,還應在整個工藝流程中,對一級屏障可能存在泄露的風險點進行評估,并采用適當?shù)姆椒▽︼L險點進行驗證。

其次車間內(nèi)應有有效措施,防止病原微生物泄露后的擴散,并有應急處理預案、人員事故處理培訓等預防性措施。

2.防護區(qū)內(nèi)的圍護結構作為二級屏障,其可靠密封,是實現(xiàn)防護區(qū)與非防護區(qū)隔離的重要因素,是貫穿項目始終的重點。簡要羅列一些關注要點,例如:鑲嵌在彩板中的設備,其密封方式、安裝過程;貫穿處應選用合適的穿墻密閉裝置;彩板縫、龍骨打膠等。

車間建設完畢,要經(jīng)過有資質(zhì)的第三方檢驗,其中圍護結構的嚴密性是必要的檢測項目。即在空調(diào)系統(tǒng)正常運行狀態(tài)下,采用煙霧測試法檢查各處板壁接縫以及線路、管路、設備穿墻處等的泄漏情況。此項在《通用要求》第八章驗證和評估也有提及。因此,還應根據(jù)風險評估的結果,對圍護結構嚴密性進行定期確認,保證二級屏障持續(xù)滿足性能需求。

三、通風空調(diào)系統(tǒng)

1.一個高生物安全風險車間,一般包含數(shù)個相互獨立的防護區(qū)(配備單獨的人物流),這與實驗室存在明顯差異。可為獨立區(qū)域設置單獨空調(diào)系統(tǒng),也可幾個防護區(qū)共用。如進行充分的風險評估,采取有效措施,能防止不同區(qū)域間的交叉污染等,共用空調(diào)系統(tǒng)也未嘗不可。但多方考慮空調(diào)系統(tǒng)調(diào)試難易度、熏蒸消毒的模式、運行以及出現(xiàn)故障的處理等,相對獨立的送排風系統(tǒng)不失為一個更好的選擇。

2.《通用要求》中明確要求,防護區(qū)空氣不應循環(huán)使用,因此,我們要為防護區(qū)配備全新風空調(diào)系統(tǒng)。而進一步思考,如VHP傳遞窗的送風從防護區(qū)取風、如選用Ⅱ型生物安全柜,都是吸入了防護區(qū)房間的空氣,是否可以理解為循環(huán)使用了防護區(qū)的空氣?

3.防護區(qū)的空氣應通過兩級高效空氣過濾器過濾后排出。目前國內(nèi)普遍的固有做法為:房間排風高效為第一級,防護區(qū)外袋進袋出式高效空氣過濾器為第二級。然而兩道過濾器中間的風管,其材質(zhì)、保壓、滅菌等又需要特別對待。而將兩道過濾器串聯(lián)集成在房間排風口,以上問題則迎刃而解。據(jù)了解,近日國內(nèi)已有多家公司的單臺風口型高效過濾單元通過第三方型式檢驗。

4.排風高效過濾器要有原位消毒和檢漏功能。原位檢漏一般采用掃描法,分為手動和自動兩種模式;原位消毒一般采用氣體熏蒸消毒模式,要配有消毒口、認證口、消毒蓋板等。注意,檢漏測試需通過第三方檢驗,消毒測試需經(jīng)過消毒效果驗證。

5.防護區(qū)外使用的生物安全型高效空氣過濾裝置,一般常用袋進袋出式高效空氣過濾單元(BIBO),必須能夠提供型式檢驗報告。“型式檢驗報告”一詞未曾出現(xiàn)在其他現(xiàn)有規(guī)范中,它是型式檢驗機構出具的型式檢驗結果判定文件,為了證明產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品標準的全部要求而對產(chǎn)品進行的抽樣檢驗。通俗來講,BIBO生產(chǎn)廠家需委托第三方檢驗機構對BIBO進行檢驗并出具報告。

6.消毒。防護區(qū)消毒一般分為兩種方式:送排風系統(tǒng)整體消毒和房間密閉消毒。比如房間密閉消毒時,需要關閉送、排風系統(tǒng),及其主管上的生物密閉閥和防護區(qū)的門,使消毒區(qū)域處于密閉狀態(tài),在房間內(nèi)由消毒裝置發(fā)生消毒劑氣體。此種消毒模式使用靈活、維護方便,在我國高級別生物安全實驗室中應用較廣。

排風系統(tǒng)整體消毒,需在空調(diào)系統(tǒng)的送風主管、排風主管之間設置旁通消毒風管,消毒工況下,關閉送、排風機及其主管上的生物型密閉閥,開啟旁通消毒風管上的生物型密閉閥,啟動消毒風機。但該消毒模式對消毒裝置的能力、溫濕度控制能力、風機低頻運行能力等要求較高。

每種方式各有利弊,需要企業(yè)經(jīng)過風險評估,考量車間規(guī)模,以及運行模式等,選擇最適合的消毒模式。但值得注意的是,不管采用哪種模式,除了合理合規(guī)的配備硬件外,熏蒸消毒的效果也需要得到充分驗證。

7.每套空調(diào)系統(tǒng)需配備兩套送風機和排風機。為防止因風機故障,導致防護區(qū)內(nèi)壓差升高、壓差梯度逆轉,造成二級屏障泄漏的風險。然而接下來,兩個風機的運行模式,是另外需要重點考慮的問題。

建議采用雙機熱備方式。即兩臺風機共同運轉,當一臺出現(xiàn)故障,另一風機立即調(diào)整到高頻狀態(tài)運行。冷備是指,一臺風機運行,當它出現(xiàn)故障停機后,另一個風機由停機狀態(tài)啟動。如采用冷備方式,需明確從停機到啟動的時長,并評估在這段時間內(nèi)是否會出現(xiàn)壓力逆轉情況。

四、供水與供氣系統(tǒng)

1.防回流裝置的設置。防回流裝置能防止防護區(qū)的污染風險波及至防護區(qū)以外的區(qū)域。而依《通用要求》所說,將裝置設置在非防護區(qū)(如夾層),筆者并不認同。雖然設置于防護區(qū)外,對于平日檢修而言,工作人員不需要進入防護區(qū),但這種做法會帶來很多弊端:(1)夾層內(nèi)如出現(xiàn)跑冒滴漏,不易被發(fā)現(xiàn);(2)夾層有了卡接的裝置,而非不銹鋼滿焊,從風險評估角度來說存在泄露風險;(3)將防護區(qū)的邊界擴展到了圍護結構以外的夾層處等。同時還存在疑問:當防回流裝置維修時工作日人員如何防護?管道如何滅菌處理?夾層空間是否存在泄露風險,如何處理?

2.循環(huán)系統(tǒng)。如有必要在防護區(qū)內(nèi)設立循環(huán)系統(tǒng)的使用點,則必須與非防護區(qū)使用點的循環(huán)系統(tǒng)分開設置。且為防護區(qū)循環(huán)系統(tǒng)供水的制水設備所在的區(qū)域,建議設置為防護區(qū),并應有大規(guī)模泄漏的意外防范及處理措施。

3.CIP系統(tǒng)的設置,與水循環(huán)系統(tǒng)類似。CIP系統(tǒng)大多采用循環(huán)清洗方式,如CIP的待清洗物在防護區(qū)內(nèi),則必須與非防護區(qū)CIP系統(tǒng)單獨設置。且防護區(qū)CIP系統(tǒng)清洗后的用水,若要循環(huán)使用,需將該CIP系統(tǒng)設置于防護區(qū),否則清洗用水不得循環(huán),應當直接排至活毒廢水處理系統(tǒng)。

五、污物處理及消毒滅菌系統(tǒng)

防護區(qū)內(nèi)污物的處理,是涉及生物安全的重要因素,包括廢水、廢物、廢氣的處理。應利用風險評估的方法,對防護區(qū)內(nèi)可能產(chǎn)生的污物進行識別,經(jīng)過評估得到有效的處理措施,實現(xiàn)無害化排放。

廢物的一般處理方式:防護區(qū)內(nèi)設置雙扉生物安全型高壓蒸汽滅菌器,廢物經(jīng)高壓滅菌后傳出,裝載方式及滅菌效果需要經(jīng)過驗證;還應設置帶熏蒸消毒功能的傳遞窗,不耐受高壓滅菌的廢物經(jīng)熏蒸后傳出。熏蒸效果需經(jīng)過驗證。

廢水的一般處理方式:防護區(qū)內(nèi)產(chǎn)生的廢水收集至活毒廢水處理系統(tǒng),進行消毒滅菌后排放。消毒效果需要經(jīng)過驗證。另外值得注意的一點,排水通氣管口,應設置兩道高效過濾器,管道式呼吸過濾裝置相關要求參見前文BIBO。

廢氣的一般處理方式:工藝設備產(chǎn)生的廢氣,經(jīng)過兩道高效過濾器排放。二級屏障內(nèi)的氣體處理,由空調(diào)系統(tǒng)實現(xiàn),同樣經(jīng)過兩道高效過濾器處理后排放。高效過濾器消毒效果也需要經(jīng)過驗證。

需要說明:每種設施設備需要分別進行風險評估,采取適當、可靠的方式處理廢氣。但筆者認為,我們要秉承一個原則,在保證GMP的要求下,加一套生物安全的防范措施,這就是“兩道高效過濾器”的由來。

總體來說:污物都需要經(jīng)過有效處理,保證無害;處理方式均需經(jīng)過驗證;需定期對消毒滅菌等處理方式進行驗證,確保性能穩(wěn)定。

六、電力供應系統(tǒng)

如果發(fā)生用電故障,將無法維持防護區(qū)的安全措施。例如送排風機失電,可能會導致防護區(qū)內(nèi)出現(xiàn)壓差逆轉;隔離器失電,可能會導致隔離器與房間壓差逆轉,隔離器內(nèi)部的活毒泄漏;壓縮空氣系統(tǒng)失電,可能會導致充氣密封條失效,與非防護區(qū)失去屏障,造成聯(lián)通。因此,防護區(qū)內(nèi)所有關鍵設施設備均應配備UPS不間斷電源,且電池有足夠的容量,至少提供后備電源時間30分鐘。

七、通訊系統(tǒng)

一般低生物安全風險車間內(nèi)存在大量的紙質(zhì)記錄,來記錄房間、設備的運行狀況、生產(chǎn)操作過程等。然而由于對高生物安全防護車間的風險管理,使其物料向外轉運存在強制性、局限性,紙質(zhì)記錄的方式已不再適用于防護區(qū)。宜采用電子記錄,MAS系統(tǒng)等形式取代。

結論

《通用要求》的發(fā)布,為高生物安全風險車間的建設指引了方向。以上的淺顯解讀,希望能給制藥人一些提示,也希望大家能共同關注、解讀和探討,建設出更安全的疫苗生產(chǎn)車間。